Pharmacogenomic study of oppioid addicts in methadone treatment / Francina Fonseca Casals

Although the well established efficacy of methadone maintenance treatment (MMT) in the opioid dependence disorder, there is a group of patients that are poor responders. The study of the influence of methadone pharmacodynamics and pharmacokinetics in dose requirements and program outcome remains still controversial. The aim of this dissertation is to study the pharmacodynamic and pharmacokinetic factors involved in the methadone maintenance treatment efficacy. The study recruited opioid dependence patients (DSM-IV criteria) from a MMT community program. Patients were clinically assessed and blood samples were obtained in order to evaluate methadone plasma concentrations of (R,S)-, (R) and (S)- methadone. Allelic variants of genes encoding the following proteins were assessed: BDNF, OPRM1, MYOCD, mGluR6, mGluR8, CRY1, NR4A2, 1q31.2 (rs965972), 2q21.2 (rs1867898), CYP3A5, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 and P-glycoprotein. Responders and non-responders were defined by means of illicit opioid consumption detected in random urinalyses. Differences in response status were found depending on different single nucleotide polymorphisms (SNPs of genes encoding for BDNF, MYOCD and GRM6. The CYP2D6 metabolizing phenotype was associated with response to MMT, and also with methadone dosage requirement and methadone plasma concentrations.Els programes de manteniment amb metadona (PMM) han demostrat eficàcia en el tractament del trastorn per dependència d'opiacis malgrat la persistència de pacients amb mala resposta al tractament. L'estudi dels factors farmacodinàmics i farmacocinètics implicats en la resposta terapèutica ofereix resultats controvertits. L'objectiu de la tesi doctoral que es presenta és estudiar els factors farmacodinàmics i farmacocinètics de la metadona que poden estar implicats en l'eficàcia del tractament. S'han inclòs pacients ambulatoris diagnosticats de trastorn per dependència d'opiacis (segons criteris DSM-IV) en PMM. Els pacients s'han avaluat a nivell clínic i s'han obtingut mostres de sang per a l'estudi de les concentracions plasmàtiques de (R,S)-, (R) i (S)- metadona. S'han estudiat també les variants al·lèliques dels gens que codifiquen per: BDNF, OPRM1, MYOCD, mGluR6, mGluR8, CRY1, NR4A2, 1q31.2 (rs965972), 2q21.2 (rs1867898), CYP3A5, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i P-glicoproteïna. La mostra s'ha dividit en responedors i no responedors en funció del nombre de controls d'orina positius per a heroïna en analítiques realitzades de forma aleatòria. Es van detectar diferències en resposta al tractament segons les variants dels gens codificants per a BDNF, MYOCD i GRM6. També es va detectar una associació entre el fenotip de CYP2D6, la resposta al tractament, la dosi requerida de metadona i les concentracions plasmàtiques.Programa de doctorat en Biomedicin