Étude de dérivés N-acylés du chitosane comme porteurs de médicaments

Résumé: Ce travail étudie la possibilité d'utiliser des dérivés N-acylés du chitosane comme porteurs de médicaments pour des préparations absorbées par voie orale. Pour ce faire le chitosane a été modifié par N-acylation en utilisant les anhydrides symétriques de résidus d'acides gras. Deux types de dérivé ont été synthétisés: l'un préparé en utilisant des résidus d'acides gras aliphatiques et l'autre en utilisant des résidus d'acides gras aromatiques. Les différentes modifications donnent au chitosane de nouvelles propriétés hydrophobes. Ces dérivés de chitosane ont ensuite été comprimés en pastilles avec l'un des quatres médicaments étudiés afin de déterminer leur capacité à ralentir le relâchement du médicament in vitro. Les études préliminaires ont été effectuées avec l'acide 0-acétylsalicylique (ASA, Aspirine), un composé peu soluble dans l'eau. Les résultats indiquent que le relâchement de ce médicament est inversement relié au degré d'hydrophobicité du substituant alkyle ou aryle. Les données démontrent qu'en présence d'acides biliaires, la vitesse initiale de relâchement (apparente) d'ASA augmente mais que, par contre, l'ordre de la réaction de relâchement reste égal à un. Les dérivés ayant les propriétés les plus intéressantes ont été employés dans une deuxième série d'expériences avec trois autres médicaments: l'indométhacine, le fluoro-5 uracile et la cyclosporine A. Dans chaque cas, aucune relation entre le relâchement et le degré d'hydrophobicité du polymère modifié n'existe. Par contre, la contribution d'un effet hydrophobe dans la rétention d'indométhacine et de cycloporine A a pu être mise en évidence par l'addition d'acides biliaires qui ont augmenté la vitesse initiale de relâchement pour ces deux composés. Les résultats de ce travail permettent d'envisager l'exploitation de ce concept nouveau qu'est l'utilisation des chitosanes modifiés par des substitutions de type N-acyl et N-aryl comme porteurs de médicaments à action prolongée.||Abstract: This work studies the possibility of using chitosan N-acyl derivatives as drug carriers in slow release oral formulations. For this purpose the preparation of chitosans modified by N-acylation with varions symmetrical anhydrides of fatty acyl residues was undertaken. Two classes of derivatives were prepared; the first with aliphatic fatty residues and the second with aromatic fatty residues aLL contributing various degrees of hydrophobicity to the original polymer. The chitosan derivatives were directly compressed into tablets with one of four different drugs in order to investigate their slow releasing properties in vitro. Preliminary experiments were undertaken using 0-acetylsalicylic acid (ASA, Aspirin) a low water soluble drug as a model. Results indicate that the release of this drug is inversely related to the degree of hydrophobicity of the alkyl or aryl substituent. The data also show that bile salts, used to study the possible contribution of a hydrophobic effect, enhanced the (apparent) initial rate of release of ASA but did not change the (first) order of the release. A second set of experiments considered the use of the more interesting chitosan derivatives as drug vehicles for three other drugs; indomethacin, 5-fluorouracil and cyclosporin A. No relationship between the release of the drug and the hydrophobic nature of the polymer could be established for any of the three drugs. However, the contribution of a hydrophobic effect in the retention of indomethacin and cyclosporin A was confirmed by the addition of bile salts which increased the (apparent) rate of release of these two compounds. The data presented in this work purposes the suitability of exploiting the novel concept of using N-acyl and N-aryl substituted chitosans as the slow releasers of drugs