Étude in vivo des effets pharmacologiques de la neurotensine sur le métabolisme de la dopamine dans les noyaux accumbens et le striatum du rat

La présence du tridécapetide, neurotensine (NT) dans le système nerveux central et périphérique et la variété des effets produits suite à son administration suggèrent que ce peptide est un neurotransmetteur. Il est maintenant bien reconnu que la NT interagit avec les neurones dopaminergiques dans le cerveau et antagonise plusieurs effets médiés par des agonistes dopaminergiques. Le peptide possède un profil d'action pharmacologique qui ressemble à ceux des neuroleptiques atypiques. Contrairement aux neuroleptiques classiques tel que l'halopéridol, les neuroleptiques atypiques (ex: clozapine) ont une faible incidence à induire des effets secondaires extrapyramidaux généralement associés à un traitement chronique avec des neuroleptiques. Cependant, la NT ne bloque pas les récepteurs dopaminergiques. Par conséquent, son mécanisme d'action demeure à être expliqué. Au cours de cette étude, les effets produits par l'administration intracérébrale de NT sur les niveaux extracellulaires du métabolite de la dopamine, l'acide 3,4-dihydroxyphenyl acétique (DOPAC) dans le noyau accumbens (NAC) et le striatum (ST) ont été étudiés au moyen de la voltamétrie différentielle à impulsion chez des rats anesthésiés. Les effets in vivo de la NT sur le métabolisme de la dopamine ont été comparés à ceux des neuroleptiques typiques et atypiques. De plus une nouvelle hypothèse fut examinée selon laquelle la NT inhiberait les actions de la DA en se liant avec celle-ci, formant un complexe au niveau du ventricule latéral gauche, tegmentum ventral ou dans la substance noire. Les mesures du DOPAC furent effectuées avec une micro-électrode de fibre de carbone électriquement pré-traitée, qui fut implantée dans le NAC et un autre au niveau du ST. À la suite de traitements pharmacologiques, les pourcentages de changements du DOPAC par rapport au niveau de base dans le milieu extracellulaire de ces deux régions furent mesurés à des intervalles de 5 min durant 60 à 360 min selon les expériences. Les résultats confirment que l'administration de la NT (10 µg) au niveau des ventricules latéraux augmentent le métabolisme de la dopamine dans les noyaux NAC et le ST. L'injection de la NT (1 µg) a significativement augmenté le DOPAC dans le NAC. L'injection de la NT (0.1,1.0 et 3.0 µg) dans la région du tegmentum ventral a produit une augmentation marquée du DOPAC extracellulaire dans le NAC alors que les mêmes doses injectés dans la substance noire ont causé un effet beaucoup plus faible dans le ST. Ces résultats indiquent que la NT augmente le métabolisme de la dopamine de façon plus spécifique au niveau du NAC que du ST. Il a été trouvé par divers traitements pharmacologiques que les effets in vivo produits par la NT sur le métabolisme de la dopamine ressemblent à ceux des neuroleptiques atypiques. Ainsi, l'acide amfonélique a intensifié l'augmentation du DOPAC dans le ST induite par l'halopéridol et perphénazine mais a atténué la hausse du DOPAC induite par les neuroleptiques atypiques, clozapine et thioridazine, de même que celle produite par la NT. De plus, des antagonistes muscariniques ont atténué l'augmentation du DOPAC induite par la clozapine et la NT, mais n'ont pas réduits l'effet de l'halopéridol. Finalement, l'étude des effets de la NT sur les pics d'oxydation de la dopamine dans une solution n'a pas confirmé l'hypothèse que la NT forme un complexe avec la dopamine. En conclusion, les effets de la NT sur le métabolisme de la dopamine dans le cerveau sont plus spécifiques au niveau de la voie mésolimbique que nigrostrié et ressemblent plus à ceux produits par les neuroleptiques atypiques que typiques