Sintesi di nuovi derivati 2-(fenilammino)chinazolonici quali potenziali inibitori multichinasici.

Il tumore è una patologia ad eziologia multifattoriale, la cui patogenesi coinvolge sia fattori genetici che ambientali. Le cause esogene o ambientali comprendono: agenti chimici, agenti fisici, agenti biologici e stile di vita. Le cause endogene o genetiche sono invece: età, agenti mutageni dell’organismo che non vengono neutralizzati e mutazioni di vario genere, che portano a perdita dei normali controlli e check-points delle cellule sane. Tali mutazioni portano a proliferazione cellulare incontrollata e indipendente dai segnali di crescita, insensibilità ai fattori che bloccano la crescita cellulare, evasione dall’apoptosi, promozione dell’angiogenesi, invasione di tessuto e metastasi, infiammazione, instabilità genomica. Il sistema di controllo del ciclo cellulare è formato da “interruttori biochimici”, che sono delle proteine, in particolare chinasi ciclina-dipendenti. Queste chinasi si attivano ciclicamente e determinano se il ciclo cellulare deve progredire oppure deve essere interrotto. Le cellule cancerose non obbediscono più a questi controlli e perciò si dividono senza tregua, vivono più a lungo e sopraffanno le cellule vicine. L’espressione anomala di proteine chinasi è un aspetto comune delle cellule cancerose. Le chinasi perciò rappresentano un potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-cancro, come anticorpi monoclonali e piccole molecole inibitrici delle chinasi (TKIs). Raramente i tumori solidi sono causati dalla mutazione di una singola chinasi, più probabilmente sono il risultato dell’alterazione contemporanea di più vie di segnale, quindi una terapia con inibitori multichinasici potrebbe risultare più efficace. Tale terapia si può ottenere somministrando al paziente più molecole selettive contemporaneamente oppure un solo farmaco che sia in grado di inibire più chinasi (MTKI). L’impiego di inibitori multichinasici presentano diversi vantaggi rispetto alle terapie combinate: riduzione dello sviluppo della resistenza tumorale, maggiore spettro di applicazione, maggiore efficacia, minori effetti collaterali dovuti all’uso di più farmaci. Esempi di inibitori multichinasici approvati per l’uso clinico sono: sorafenib, sunitinib, lapatinib, pazopanib, vandetanib, and regorafenib. Alcuni di questi farmaci sono inibitori dell’angiogenesi. L’angiogenesi è il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti; gioca quindi un ruolo fondamentale per la migrazione e la moltiplicazione delle cellule endoteliali. L’angiogenesi fisiologica è strettamente regolata da un equilibrio tra fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici. Il cancro si associa alla prevalenza di fattori pro-angiogenici, come il fattore di crescita endoteliale, VEGF. La famiglia dei VEGF comprende diverse proteine: VEGF-A, che attiva due recettori VEGFR-1 e VEGFR-2, quindi regola l’angiogenesi e la permeabilità vascolare; VEGF-B, che ha una funzione ancora non del tutto chiara; VEGF-C e VEGF-D, che attivano il recettore VEGFR3, regolando principalmente la linfo-angiogenesi; VEGF-E, che viene codificato da un virus. I recettori di VEGF sono una famiglia composta da tre proteine chinasi: VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. Il legame di VEGF al proprio recettore causa la dimerizzazione del recettore stesso e l’attivazione di alcune vie del segnale, tra cui la MEK, chinasi attivata dalla proteina RAF, la ERK, chinasi extracellulare e la PI3K, fosfoinositide 3 chinasi, che porta a attivazione, proliferazione e migrazione delle cellule endoteliali. Le molecole inibitrici delle chinasi competono per il legame con l’ATP allo specifico sito a livello del dominio chinasico del recettore. In tal modo impediscono l’autofosforilazione e la successiva attivazione della proteina e quindi di ulteriori vie di trasduzione intracellulare dipendenti da tale legame. In questo ambito il gruppo di ricerca dove ho svolto la mia tesi si occupa da diversi anni di progettazione e sintesi di derivati di sistemi eteropoliciclici, come potenziali inibitori delle tirosin-chinasi; in particolare, recentemente sono stati sintetizzati vari sistemi benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici come potenziali agenti anti-proliferativi. La maggioranza di questi composti ha mostrato un pronunciato profilo inibitorio su diverse proteine chinasi e una promettente attività antiproliferativa su tre diverse linee cellulari tumorali (carcinoma epidermico, adenocarcinoma della cervice, mesotelioma bifasico). Alla luce di questi risultati, lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare una libreria di derivati 2-fenilamminochinazolonici variamente sostituiti, caratterizzati da un sistema benzopiranico e da una porzione pirimidinica anilino-sostituita. Questi composti derivano formalmente dai derivati benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici precedentemente descritti secondo una strategia di semplificazione strutturale: il sistema tricicliclico è stato semplificato a favore di un sistema biciclico ed è stato rimosso l’atomo di zolfo che sembra non intervenire nell’interazione con la proteina target