ATTIVITÀ PROTETTIVA DI NUOVI INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI ADDIZIONATI DI UNA PORZIONE H2S-DONOR, NEI CONFRONTI DEL DANNO DI TIPO INFIAMMATORIO IN CELLULE DI MICROGLIA (BV2)

Il morbo di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa progressiva più diffusa negli esseri umani e la principale causa di demenza in tutto il mondo. La progressione della malattia di Alzheimer è lenta ma inesorabile. I sintomi iniziali sono i disturbi della memoria a breve termine e di altre funzioni mnesiche. Negli stadi finali della malattia, i pazienti possono presentare incontinenza, mutismo, incapacità nella deambulazione e di conseguenza perdita totale di autosufficienza.È appurato che quando il SNC subisce un danno, si abbia l’attivazione delle cellule di supporto dei neuroni, ovvero la microglia e gli astrociti, che liberano fattori proinfiammatori come le citochine, i radicali liberi e gli enzimi proteolitici. L'infiammazione è una risposta fisiologica protettiva necessaria per regolare i processi associati ai meccanismi di danno nell'organismo. Al contrario, l'infiammazione cronica è caratterizzata dalla lunga attivazione della microglia, portando ad un aumento dello stress ossidativo e nitrosativo, che perpetuano il ciclo infiammatorio, prolungando ulteriormente l'infiammazione, che è determinante nelle diverse malattie neurodegenerative. Dobbiamo, purtroppo, constatare che l’armamentario terapeutico attualmente disponibile è fallimentare. I trattamenti, al momento utilizzati, agiscono solo a livello sintomatico o ritardando l’esordio della patologia di pochi anni. Queste terapie farmacologiche si basano prevalentemente sull'ipotesi colinergica della patologia. Indagini biochimiche post-mortem dei tessuti cerebrali, da pazienti affetti da AD, hanno mostrato, infatti, una riduzione dell’attività dell’Acetilcolintransferasi, della sintesi e del rilascio di Acetilcolina e del riassorbimento della Colina.Queste osservazioni hanno avvalorato l’ipotesi che la degenerazione dei neuroni colinergici e la perdita associata di neurotrasmissione colinergica, nella corteccia cerebrale, contribuiscano significativamente alla compromissione delle funzioni cognitive nel morbo di Alzheimer. Inoltre, numerosi studi hanno evidenziato l’importanza che il gastrasmettitore Solfuro d’ idrogeno (H2S) assume in vari ruoli fisiologici e patologici, in diversi sistemi dell’organismo. Nel SNC, a concentrazioni fisiologiche, H2S partecipa positivamente ai meccanismi cognitivi, di memoria e di neuroprotezione. I meccanismi alla base dell'azione neuroprotettiva di H2S coinvolgono i suoi effetti antiossidanti, anti-apoptotici e antinfiammatori. Pertanto, è ipotizzato che i farmaci che rilasciano H2S possano avere un potenziale terapeutico nei disordini neurodegenerativi dell'invecchiamento, che hanno componenti ossidativi e infiammatori prominenti come nell’AD.In questo lavoro di tesi sono stati testati nuovi farmaci ibridi ottenuti dalla combinazione di un inibitore dell’AchE, con moieties in grado di donare H2S