Sintesi microwave-assisted di nuovi analoghi dell'acido tiroacetico

Le tironamine (TAM) sono una classe di composti endogeni strutturalmente e funzionalmente correlati agli ormoni tiroidei. Reazioni enzimatiche di deiodinazione e decarbossilazione degli ormoni tiroidei e dei loro precursori possono produrre fino a nove TAM diverse, ma di queste soltanto la 3iodotironamina (T1AM), la 3,5-diiodotironamina (3,5-T2AM) e la tironamina (T0AM) sono state rilevate in vivo negli esseri umani. In particolare, T1AM è stata associata a numerosi effetti fisiologici sia a livello del sistema nervoso centrale sia in diversi tessuti periferici. Numerosi studi hanno infatti dimostrato che questa molecola è in grado di: promuovere il metabolismo lipidico a discapito di quello glucidico, inducendo un aumento della lipolisi; inibire la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas causando iperglicemia; svolgere un ruolo cardioprotettivo, determinando un effetto inotropo negativo sul cuore; incrementare la vitalità neuronale a livello centrale, promuovendo quindi un effetto neuroprotettivo. Inoltre, è stato recentemente evidenziato che T1AM determina in diverse linee cellulari la promozione del processo autofagico, attraverso cui la cellula ricicla proteine e organuli danneggiati o disfunzionali mediante la degradazione lisosomiale. Appare pertanto evidente che T1AM potrebbe rappresentare un potenziale tool terapeutico per il trattamento di diverse patologie, tra cui le malattie metaboliche e le malattie neurodegenerative. Tuttavia, il rapido metabolismo ad opera di vari sistemi enzimatici, unitamente all’induzione di alterazioni su vie biochimiche fisiologiche con probabile sviluppo di gravi effetti collaterali rappresentano un limite per l’impiego terapeutico di questo composto endogeno. Su queste basi, nel laboratorio in cui ho svolto la mia tesi di laurea, erano stati precedentemente sintetizzati nuovi analoghi strutturali delle tironamine endogene a scaffold difenilmetanico, denominati composti SG. Sorprendentemente, alcuni di questi derivati e in particolare SG-1, SG-2 e SG-6, analoghi rispettivamente di T0AM, T1AM e dell’acido tiroacetico (TA1), hanno dimostrato di mimare, se non addirittura incrementare, gli effetti biologici indotti dai composti endogeni promuovendo gli stessi effetti metabolici e neuroprotettivi. In particolare, studi condotti su SG-2 hanno dimostrato che la somministrazione di questo composto in animali da laboratorio migliora l’apprendimento e la memoria e, analogamente a T1AM, promuove l’utilizzo dei lipidi come fonte energetica principale invece dei carboidrati. Il complesso metabolismo a cui sono sottoposti sia T1AM che SG-2 suggerisce inoltre che i loro principali metaboliti, rispettivamente TA1 e SG-6, contribuiscano significativamente alla determinazione degli effetti farmacologici sopra descritti. Dal punto di vista chimico tutti i composti SG sono caratterizzati dalla presenza di uno scaffold difenilmetanico, la cui sintesi richiede l’utilizzo di una reazione di Suzuki-Myaura cross-coupling. Questa reazione, che ha assunto un ruolo di estrema importanza nella sintesi farmaceutica, permette, in presenza di un catalizzatore metallico, di congiungere due substrati idrocarburici formando un nuovo legame singolo C-C. Tuttavia, la procedura classica è costosa in termini di tempi e rese: prevede infatti tempi di reazione particolarmente lunghi, dalle 24h alle 72h, con formazione di numerosi sottoprodotti e rese finali significativamente basse. Il riscaldamento della miscela di reazione in un reattore a microonde risulta particolarmente vantaggioso in quanto avviene internamente mediante accoppiamento diretto di energia con molecole polari come solventi, reagenti e catalizzatori. In questo modo è possibile raggiungere condizioni più drastiche con una riduzione esponenziale dei tempi di reazione (< 1h) e rese finali migliori. Su queste basi e allo scopo di ampliare gli studi SAR dei composti SG, nel mio progetto di tesi mi sono occupato della sintesi di nuovi analoghi strutturali dell’acido tiroacetico, partendo dalla struttura di SG-6 e ottimizzando il processo sintetico attraverso l’utilizzo di un reattore a microonde. La descrizione delle nuove strutture ottenute e delle vie sintetiche, comprensive di caratterizzazione degli intermedi e dei composti finali, saranno oggetto di questa tesi di laurea e verranno mostrati in sede di discussione