STRESS OSSIDATIVO E INFIAMMAZIONE IN PAZIENTI BIPOLARI, SOTTOPOSTI A TERAPIA ELETTROCONVULSIVA

BACKGROUND: Gli obiettivi del trattamento del disturbo bipolare sono la stabilizzazione dell’umore, riducendo la frequenza e la gravità degli episodi maniacali e depressivi, e la prevenzione delle ricadute future. Nonostante un gran numero di trattamenti farmacologici efficaci, molti pazienti con BD rimangono refrattari al trattamento e episodi “break-through” ovvero ricadute, sono comuni. Al di sopra del 90% delle persone affette da BD, riferisce più episodi affettivi attraverso la loro vita (Solomon et al., 1995) e dati prospettici e naturalistici rilevano che i pazienti con BD rimangono sintomaticamente malati per circa il 50% della loro vita (Judd et al., 2002; Judd et al., 2003; Post et al., 2003a) e che in gran parte del suo corso predomina la depressione. la Food and Drug Administration (FDA) non ha approvato nessuno degli oltre 25 antidepressivi standard per il trattamento della depressione bipolare. Tuttavia, gli antidepressivi standard sono comunemente usati come coadiuvanti nei trattamenti di stabilizzazione dell'umore per il trattamento della depressione bipolare, nonostante la limitata evidenza dell'efficacia a breve e a lungo termine. Negli ultimi anni c'è stata crescente preoccupazione per l’efficacia ed efficienza degli attuali trattamenti per il disturbo bipolare. Questa preoccupazione è stata particolarmente marcata per il trattamento acuto dei bipolari in episodio depressivo, con una prova importante che non dimostra alcun beneficio apparente degli antidepressivi (Sachs et al., 2007; Salomon et al., 2010). Questi rapporti evidenziano i profondi limiti della farmacoterapia nel disturbo bipolare, nonostante l’avvento degli antipsicotici atipici come stabilizzatori dell'umore, e sottolinea ancora la necessità di terapie fisiche come la terapia elettroconvulsiva (TEC) di ci il meccanismo è ancora poco chiaro (Abbiati et al., 2010). La TEC è al momento l’unica tra le terapie fisiche attualmente esistenti che sia diffusa nel nostro paese, difatto rappresenta l’ultima speranza per i pazienti, dopo numerosi fallimenti terapeutici farmacologici e psicoterapici, lo stato mentale deteriorante che porta questi soggetti a stati patologici cronici, esasperati anche dall’elevata incidenza di avere comorbidità e i numerosi tentativi di suicidio. Questa terapia ha dunque un'importanza particolare nel trattamento dei disturbi dell'umore e in particolare, nel disturbo bipolare, che mostra proprietà di stabilizzazione dell'umore, superiore alla farmacoterapia, nella gestione dell'episodio depressivo, maniacale e misto (Medda et al., 2014). L’Italia è il paese Europeo con il numero minore di centri per la TEC, solo prima dell’Austria, che però ha una popolazione di soli 8 milioni di abitanti. Annualmente in Italia sono trattati circa 350 pazienti. Un’altra differenza significativa nella pratica italiana rispetto a quella del resto d’Europa è che nella maggior parte di questi stati l’uso della terapia elettroconvulsiva è strettamente associato agli Istituti Universitari, dove questa terapia non solo viene usata, insegnata durante i corsi di Medicina e di specializzazione in Psichiatria ed è oggetto di ricerca. In Italia invece solo in un caso questa terapia è utilizzata in una clinica universitaria e svolta ricerca in merito: è il caso della Clinica psichiatrica dell’Università di Pisa presso l’Ospedale Santa Chiara. Ciò fa sì che questa tecnica sia poco conosciuta e studiata anche dagli stessi futuri medici e ricercatori. L’ostracizzazione di questa controversa terapia, che difatti sembra riuscire a curare ~60 % dei pazienti sottoposti, sembra dovuto al fatto che, ancora oggi, non è del tutto chiaro come la terapia porti nella pratica ai risultati positivi nelle persone con forte depressione. Un’ipotesi, basata sull’analisi dell’attività cerebrale di un campione di pazienti, è che la TEC effettui una sorta di reset dei danni causati dalla depressione nell’SNC. Un crescente numero di prove indicano che l'infiammazione accompagnata da un aumento dello stress ossidativo e nitrosativo, può svolgere un ruolo cruciale nella patogenesi della DD e del DB (Pasco et al., 2010; Gardner and Boles, 2011; Alcocer-Gómez et al., 2014; Anderson and Maes, 2014). Ed è stato sempre più riconosciuto che gli individui con BD hanno un rischio maggiore di soffrire da condizioni mediche generali croniche, come malattie cardiovascolari, obesità e diabete mellito (Kupfer, 2005; Mclntyre et al., 2006). Pertanto abbiamo ceracato, analizzando vari marcatori di stress ossidativo e infiammatori, se vi fosse evidenza che l’applicazione della TEC vada a ripristinare questi sistemi di difesa contro il danno neuronale, che sembra alla base della patogenesi della malattia stessa e se ci fossero difatto risposte differenti tra i pazienti che rispondono alla terapia con la completa remissione dei sintomi e quelli che invece al termine del trattamento non hanno avuto remissione dei sintomi depressivi. MATERIALI E METODI: Sono stati quindi reclutati n=17 pazienti con diagnosi di bipolarismo o stato misto, in fase depressiva, resistente al trattamento farmaclogico. Per ogni paziente sono state raccolte le principali variabili di tipo anagrafico, socioeconomico e cliniche, e sono state somministrate le seguenti scale di valutazione: Clinical Global Improvement (CGI), Braif Psychiatric Rating Scale (BPRS), Yung Mania Rating Scale (YMRS), Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17) e Mini-Mental State Exam (MMSE). Ad ogni paziente sono state prelevate cinque provette di sangue in potassio-EDTA e una provetta con sodio-eparina, successivamente sono state processate per centrifugazione dalla quale abbiamo ottenuto aliquote di plasma e che abbiamo conservato a -80°C. Su tali aliquote, sono stati misurati biomarkers di stress ossidativo: Prodotti di Ossidazione Proteica Avanzata (AOPP) a valutazione del danno ossidativo alle proteine; e sembra essere anche coinvolta nell’innesco della cascata citochinica. Tioli totali, indicativi del potere riducente dei gruppi –SH; Ferric Reducing Antioxidant Power (FRAP) indice del potere antiossidante del plasma; Acido Urico (UA), sottoprodotto nel metabolismo delle purine e costituente principale (~ 60%) della FRAP. Dosi fisiologiche di acido urico possono fungere da antiossidanti diretti, soprattutto verso i radicali idrossile e perossinitrito, prodotti nell’infiammazione. quando le concentrazioni corporee di acido urico sono cronicamente elevate, queste possono innescare uno stato pro-infiammatorio che porta alla formazione di citochine e stress ossidativo. Superossido Dismutasi (SOD) e Catalasi (CAT), indici dell’attività antiossidante enzimatica. Per questa stretta correlazione tra stress ossidativo e Immunità siamo andati ad analizzare anche l’aspetto dei Bio-Markers immunitari quali: Interleuchina sei (IL-6) regola la fisiologia dell'infiammazione, citochina multifunzionale, sia pro-infiammatoria che anti-infiammatoria importante mediatore delle risposte di fase acuta. Interleuchina otto (IL-8) o fattore chemiotattico per i neutrofili, esso induce una serie di risposte fisiologiche richieste per la migrazione e la fagocitosi, tra cui lo stress ossidativo. la secrezione di IL-8 è difatti aumentata dallo stress ossidativo, che a sua volta fa sì che il reclutamento di cellule infiammatorie provochi un ulteriore aumento di mediatori di stress ossidativo. Livelli elevati di interleuchina-8 riducono la probabilità di risposta positiva nel trattamento con farmaci antipsicotici