Sintesi di nuovi potenziali inibitori di Anidrasi Carbonica caratterizzati da una funzione benzensolfonammidica secondaria decorata con un nucleo tetraidroindazolico

Le anidrasi carboniche (CAs) sono una superfamiglia di metalloenzimi, nello specifico di zinco-enzimi, che catalizzano l’interconversione dell’anidride carbonica in ione bicarbonato mediante l’aggiunta di una molecola di acqua. Hanno una distribuzione ubiquitaria e si ritrovano sia a livello degli eucarioti che dei procarioti, dove sono implicate in processi fisiologici cruciali per la sopravvivenza. Negli esseri umani, inoltre, partecipano anche ad alcuni processi patologici tra cui la genesi dei tumori, l’obesità e l’epilessia. Recentemente è stato dimostrato che due isoforme di CAs sono associate al cancro, dove sono coinvolte nella regolazione del pH e nella progressione del tumore. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le solfonammidi/sulfammati che si legano direttamente allo ione Zn2+ inibendone l’attività. I classici inibitori della CA (CAIs) sono le solfonammidi primarie, che, da ormai più di 50 anni, vengono utilizzate clinicamente come diuretici e farmaci antiglaucoma per uso sia sistemico che topico. Negli ultimi anni la ricerca si è focalizzata nella progettazione e sintesi di composti isoforma selettivi in quanto, essendo presenti 15 isoforme di CAs distribuite nei vari organi e tessuti, è importante andare a colpire quelle coinvolte nei processi patologici, discriminandole dalle isoforme normalmente espresse a livello fisiologico. In questo modo è possibile ottenere un effetto terapeutico con minori effetti collaterali. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensulfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2, hanno mostrato di essere anche potenti inibitori delle CAs. Successivamente, sono state apportate delle modifiche agli scaffold benzotiopirano e piridotiopirano. In particolare, è stata effettuata la sintesi di sistemi pirido-tiopirano-pirimidinici in cui la funzione benzensolfonammidica è legata alla posizione 2 del sistema triciclico attraverso un linker NH. L’isoforma transmembranaria IX, un valido target antitumorale, è risultata essere inibita in modo efficace da questi derivati. Sulla base di queste prime ricerche, sono state apportate ulteriori modifiche allo scaffold, effettuando delle semplificazioni strutturali per ottenere dei derivati biciclici pirazolo-chinazolinici e pirimido-chinazolinici portanti la funzione benzensolfonammidica primaria nella posizione 1 dell’anello pirazolico o 2 dell’anello pirimidinico. Il presente lavoro di tesi è focalizzato allo studio di una nuova libreria di benzensolfonammidi secondarie decorate con un nucleo tetraidroindazolico. Nello specifico, sostituenti arilici variamente sostituiti sono stati inseriti sul gruppo -NH2 della benzensolfonammide, che è legata a sua volta alla posizione 1 dell’anello pirazolico del nucleo tetraidroindazolico portante sostituenti arilici/alchilici in posizione 6