Nuovi potenziali modulatori allosterici del recettore cannabinoide CB1 aventi struttura biaril-ureica

Il recettore cannabinoide CB1 svolge un ruolo di fondamentale importanza in una vasta serie di condizioni fisiologiche e patologiche, tra cui il dolore, l’apprendimento e la memoria, l’appetito ed i comportamenti connessi alla nutrizione, il bilanciamento energetico, l’obesità, l’ansia e la depressione. I ligandi che interagiscono con il sito principale di “binding” del recettore CB1 (detto sito ortosterico) presentano delle notevoli potenzialità terapeutiche ed in molti casi sono stati impiegati con successo. Tuttavia non sono privi di importanti effetti indesiderati che spesso ne limitano l’utilizzo. I CB1-agonisti sono infatti caratterizzati dai tipici effetti psicotropi a livello del sistema nervoso centrale; i CB1-antagonisti/agonisti inversi possono indurre depressione, aversione sociale e ideazione suicida. La recente identificazione di un sito di legame allosterico (topograficamente distinto da quello ortosterico) sul recettore CB1 ha fatto sì che l’interesse della ricerca fosse gradualmente rivolto all’identificazione di nuove molecole in grado di legarsi a tale sito e quindi di “modulare” allostericamente l’attività del recettore CB1. A confronto con i ligandi ortosterici, i modulatori allosterici, nello specifico del recettore CB1, offrono diversi vantaggi: a) minori effetti collaterali; b) maggiore selettività recettoriale; c) saturabilità dell’effetto. Utilizzando un approccio basato sull’analogia strutturale con il derivato ureico di riferimento PSNCBAM-1 ed altri derivati recentemente pubblicati, lo scopo del lavoro sperimentale descritto in questa tesi è stato quello di progettare e sintetizzare nuovi possibili modulatori allosterici del recettore CB1