Mutazioni di NR5A1/SF-1, una nuova causa dei Disordini della Differenziazione Sessuale: Casistica Multicentrica Italiana.

Premessa. I Disordini della Differenziazione Sessuale (DSD) sono un insieme di condizioni congenite rare in cui lo sviluppo del sesso cromosomico, gonadico o anatomico risulta alterato rispetto ai normali processi embrionali. In questo contesto, le mutazioni del gene NR5A1 si sono rivelate cause emergenti dei disordini della differenziazione sessuale con cariotipo 46,XY (46,XY DSD). Pazienti e metodi. È stato condotto uno studio retrospettivo multicentrico all’interno del Gruppo di Studio Italiano dei DSD (It-DSD), includendo unicamente pazienti con 46,XY DSD e diagnosi di certezza di mutazioni di NR5A1. In tutti i pazienti oggetto di questa tesi sono state valutate le caratteristiche cliniche, endocrine e genetiche. Risultati. Sono stati reclutati 23 soggetti (età media alla prima osservazione di 3,8 anni) seguiti in 8 centri Italiani. Alla diagnosi, l’età media è stata 9,5 anni; l’ipotesi di mutazione NR5A1 è stata la prima diagnosi solo in 2 casi e il ritardo diagnostico medio è risultato 3,4 anni. Alla prima osservazione, il fenotipo variava da femminile con clitoridomegalia e/o ernia inguinale contenente gonadi, a maschile con criptorchidismo, micropene e ipospadia (moda dello score di Prader: 3). Alla nascita è stato assegnato il sesso anagrafico femminile in 15 casi (65%), mentre quello maschile in 7 bambini (30%). In un caso, non è stato assegnato il sesso anagrafico alla nascita. In 3 casi, è poi stata effettuata una ri-attribuzione di sesso anagrafico (a due femmine è stato attribuito il sesso maschile, ad un maschio il sesso femminile); al neonato senza assegnazione di sesso, è stato attribuito il sesso femminile. La gonadectomia è stata effettuata in 12 ragazze. L’analisi genetica nei 23 pazienti ha messo in evidenza mutazioni in eterozigosi di NR5A1 in 22 soggetti. Un’insufficienza surrenalica è stata rilevata nella sola paziente con mutazione in omozigosi. Inoltre, la madre di una ragazza con mutazione in eterozigosi ha presentato insufficienza ovarica prematura. Conclusioni. Un’accurata valutazione clinica, anamnestica ed endocrinologica seguita dall’analisi molecolare dell'intero gene dovrebbe guidare l’iter diagnostico, l’assegnazione del sesso in età pediatrica e l’eventuale intervento di gonadectomia, al fine di garantire una diagnosi di certezza, una migliore gestione della patologia a lungo termine e un ottimale sviluppo psico-sociale del bambino