Valutazione dell'espressione delle proteine del checkpoint PD-1/L1 e del mismatch repair nei carcinomi uroteliali della vescica. Studio preliminare di un singolo centro.

Il tumore della vescica, considerando l’intera popolazione, è l’11° tumore per frequenza, con un tasso di incidenza standardizzato (per 100,000 persone/anno) di 9.0 per i maschi e 2.2 per le femmine. In Italia nel 2016 sono stati rilevati circa 26.600 nuovi casi di tumore della vescica, 21.400 tra gli uomini e 5.200 tra le donne. Il 75% dei pazienti con carcinoma della vescica presentano alla diagnosi una malattia superficiale che ha comunque tendenza alla recidiva ed elevato rischio di progressione. Il trattamento di elezione del tumore superficiale è rappresentato dalla TURB a cui si possono associare, in relazione al dato anatomopatologico, trattamenti adiuvanti. I costi della malattia non muscolo infiltrante sono risultati essere maggiori rispetto a quelli del carcinoma invasivo, che richiede un intervento radicale. Gli studi in corso sono rivolti alla ricerca di elementi che possano indirizzare la terapia e l’eventuale progressione della malattia; in particolare con lo sviluppo della citogenetica sono state analizzate le alterazioni molecolari del carcinoma uroteliale e le relazioni tra le aberrazioni citogenetiche e il processo di carcinogenesi. I geni del mismatch repair svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell’integrità genetica: la loro carenza porta all'accumulo di migliaia di mutazioni nel genoma e provoca una diffusa instabilità dei microsatelliti (MSI). Le cellule tumorali esprimono spesso recettori cellulari, in particolare PD-L1, che si legano alle cellule regolatrici della risposta immunitaria dell’ospite, attraverso il recettore PD-1, inibendole. PD-L1 è il principale ligando di PD-1 ed è iper-espresso nella maggior parte dei tumori solidi. E’ in grado di inibire la produzione di citochine e, conseguentemente, l’attività citolitica dei linfociti T CD4+ e CD8+ che infiltrano il tumore. Queste proprietà hanno reso PD-L1 un potenziale e promettente target, ma anche un possibile biomarker predittivo di risposta all’immunoterapia con i farmaci anti PD-1 ed anti PD-L1 Il ruolo del deficit di MMR nel carcinoma vescicale è scarsamente comprensibile e le caratteristiche clinico-patologiche dei carcinomi vescicali con MSI rimangono in gran parte indefinite. Inoltre, non è ancora chiaro se i carcinomi vescicali con deficit di MMR possono rispondere bene anche al blocco PD-1 / PD-L1. Scopo del nostro studio è stato quello di valutare, in un gruppo selezionato di 15 pazienti con carcinoma uroteliale di alto grado (5 in stadio Ta, 5 in stadio T1 e 5 in stadio T2), con metodica immunistochimica, l’espressione MLH1, MSH2, PMS2 e MSH6 su sezioni di tumori vescicali e caratterizzare lo stato MSI, l’infiltrato tumorale intra e peritumorale e l'espressione di PD-1 e PD-L1. Nei pazienti con carcinoma uroteliale di alto grado in stadio Ta solo uno risultava instabile per MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2; nessuno dei pazienti in stadio T1 presentava instabilità dei microsatelliti e un caso di carcinoma infiltrante risultava instabile per MSH-6. L’espressione di PD-1 nei linfociti infiltranti il tumore (TIL) della vescica è stata osservata nel 60%, mentre elevata espressione di PDL-1 è stata osservata nell’80% dei casi da noi esaminati. La prevalenza di PD-1 nei TIL è risultata più elevata nei tumori superficiali (Ta) e nei tumori che infiltrano la tonaca muscolare (T2), mentre PDL-1 risulta ubiquitariamente espresso sia nei tumori Ta, sia nei T1 che nei T2 Come evidenziato anche nel nostro studio l’instabilità dei microsatelliti non sembra avere un ruolo chiaro nella patogenesi della malattia, mentre l’interazione PD-1/PD-L1 svolge una funzione importante. Riteniamo che il sistema immunitario possa essere determinante nella lotta alla malattia uroteliale ma sono necessari ulteriori approfondimenti alla ricerca di check-point che possano indicare la capacità di risposta alle terapie e che possano darci informazioni sul futuro a breve e lungo termine della malattia stessa