Sintesi di ibridi multifunzionali a struttura N-etil-N-metil carbammica per il trattamento della patologia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune ed irreversibile di demenza negli anziani. Il bersaglio principale di tale patologia è il sistema nervoso centrale (SNC), in particolare le aree del cervello responsabili della memoria e della cognizione. Poiché non esiste alcun tipo di test diagnostico specifico per tale patologia, la diagnosi avviene per esclusione dopo un attento esame delle condizioni fisiche e mentali e non tramite prove tangibili specifiche della malattia. Le cause neuropatologiche alla base dell’AD non sono ancora completamente note, tuttavia sono state identificati numerosi processi implicati sia nell’eziologia che nella patogenesi, che hanno permesso di definire l’AD come una patologia “multifattoriale”. I tratti distintivi dell’AD sono: la diminuzione dei livelli di acetilcolina (Ach); la disomeostasi di ioni metallici e lo stress ossidativo, dovuto all’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS), fortemente dipendente dallo sviluppo di placche amiloidi (AP) e grovigli neurofibrillari (NFT). A causa della complessa eziologia, la terapia mono-mirata non ha mostrato grande efficacia nei test clinici e tutt’oggi non esiste alcun farmaco in grado di prevenire o curare la malattia. Proprio per questo motivo gli studi si stanno principalmente concentrando sulla sintesi di farmaci “multi-target”, ovvero strutture chimiche costituite da diverse porzioni molecolari dotate di attività biologica (farmacofori) in grado di colpire più di un target ritenuto fondamentale nell’evoluzione della patologia, offrendo così la possibilità di incrementare l’efficacia e limitare gli effetti collaterali. Ricerche recenti si sono focalizzate sul potenziale utilizzo delle proprietà del solfuro di idrogeno (H2S) nell’AD. H2S è un mediatore endogeno gassoso implicato in numerose funzioni fisiologiche nel SNC e che agisce come neuromodulatore, agente neuro-protettivo ed antinfiammatorio. La biosintesi di H2S a livello centrale avviene a partire dall’amminoacido L-cisteina e dalla omocisteina tramite l’intervento della Cistationina-β-sintetasi, (CBS) enzima altamente espresso nell’ippocampo e nel cervelletto. Nei soggetti affetti da malattia di Alzheimer (AD) è stata osservata una drammatica riduzione dell’attività di CBS con conseguente diminuzione di H2S (circa il 55%). Su queste basi, l’obiettivo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare nuovi derivati ad attività multitarget ottenuti tramite la combinazione della porzione farmacoforica anticolinesterasica (N-etile-N-metilcarbammica) della rivastigmina con porzioni capaci di rilasciare in vivo H2S, quali, ad esempio l’isotiocianato, il 4-idrossifenilditionil-2-tione (DTT) e la tiourea. Questa tesi di laurea descrive gli approcci sintetici seguiti per l’ottenimento degli agenti multitarget a potenziale attività neuroprotettiva e la loro caratterizzazione chimica