NUOVI MODULATORI DELL'ENZIMA SIRT1 E LORO RUOLO NELLA PROTEZIONE CARDIACA DA INFARTO DEL MIOCARDIO

Le sirtuine sono una classe di proteine NAD⁺ dipendenti presenti sia negli Eucarioti che nei Procarioti, implicate nella regolazione dell’omeostasi metabolica/cellulare. Hanno ricevuto una grande attenzione sin dalla loro scoperta, quando venne loro riconosciuto un importante ruolo biochimico e molecolare nel lievito Saccharomyces cerevisiae. Questi enzimi hanno attività deacetilasica e mono-ADP-ribosil-trasferasica in grado di modulare l’attività di proteine nucleari e citoplasmatiche preposte al controllo di vari processi cellulari. L’interesse sviluppatosi nei confronti di tali enzimi e in particolare nell’isoforma SIRT1, è dovuto al loro ruolo di sensori metabolici e di mediatori della sopravvivenza cellulare in condizioni di stress, in cui la loro trascrizione risulta essere attivata. SIRT1 è in particolare implicata in processi fisiologici e patologici quali l’obesità, il diabete, il metabolismo, il cancro, l’infiammazione, le patologie cardiovascolari e le patologie età correlate; una sovraespressione di SIRT1 è inoltre associata ad un incremento del lifespan (durata della vita). Di conseguenza la caratterizzazione dei meccanismi molecolari, biochimici e fisiologici mediati dalle sirtuine è importante sia per definire il loro ruolo fisiopatologico, sia per identificare nuovi potenziali target farmacologici. A tale scopo sono stati testati dei probabili modulatori di SIRT1, inizialmente mediante un kit enzimatico, con cui è stato effettuato uno screening di sostanze di origine sintetica, per valutare la loro capacità nell’attivare SIRT1 ricombinante umano in vitro. La molecola più attiva è stata testata anche in un modello di infarto acuto del miocardio in vivo, mediante l’occlusione reversibile dell'arteria coronarica anteriore discendente sinistra