Mutations of the Extracellular Calcium-Sensing Receptor Gene and its Associated Diseases

O receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), que exerce um papel essencial na regulação da homeostase do cálcio extracelular. O CaR encontra-se expresso em todos os tecidos relacionados com o controle desta homeostase (paratiróides, células C tiroideanas, rins, intestino e ossos). Logo após a clonagem do CaR, mutações inativadoras e ativadoras do gene deste receptor foram associadas com doenças genéticas humanas: hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) e hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT) são causados por mutações inativadoras do gene do CaR, enquanto que a hipocalcemia autossômica dominante é resultante de mutações ativadoras do gene do CaR. Apesar de raras, tais doenças devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de distúrbios hipercalcêmicos e hipocalcêmicos. O reconhecimento do papel fundamental do CaR na manutenção da homeostase do cálcio extracelular motivou o desenvolvimento de drogas capazes de modular a função do CaR, ativando-o (drogas calcimiméticas) ou inativando-o (drogas calciolíticas). Tais drogas têm uma implicação terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos de hiperparatiroidismo primário e urêmico com o uso de drogas calcimiméticas e um tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas.The extracellular calcium-sensing receptor (CaR) is a G protein coupled receptor (GPCR) that plays a key role in the regulation of extracellular calcium homeostasis, being expressed in all tissues related to this control (parathyroid glands, thyroid C-cells, kidneys, intestine and bones). The cloning of the CaR was immediately followed by the association of genetic human diseases with inactivating and activating mutations of the CaR gene: familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) are caused by inactivating mutations of the CaR gene, whereas autosomal dominant hypoparathyroidism is secondary to activating mutations of the CaR gene. In spite of being rare, these diseases should be considered in the differential diagnosis of hypercalcemic and hypocalcemic disorders. Recognition of the important role of the CaR for the regulation of extracellular calcium homeostasis motivated the development of drugs that modulate the CaR function, by either activating (calcimimetic drugs) or antagonizing it (calcilytic drugs). These drugs have potential therapeutic implications, such as medical control of specific cases of primary and uremic hyperparathyroidism with calcimimetic drugs and a potential treatment for osteoporosis with a calcilytic drug