Aminoacil-tRNA-sintetaze kao mete antibiotika

Za uspješnu biosintezu proteina ključan je sinergičan učinak velikog broja različitih enzima i proteinskih kofaktora, među kojima su i aminoacil-tRNA-sintetaze (aaRS), enzimi koji vežu aminokiselinu na njezinu odgovarajuću tRNA i tako je aktiviraju za ugradnju u polipeptidni lanac, omogućujući ujedno dekodiranje genetičkog koda. U tom su kontekstu aminoacil-tRNA-sintetaze središnji enzimi u procesu biosinteze proteina i njihovo inhibiranje nužno zaustavlja biosintezu proteina. Kinetička i strukturna istraživanja na aminoacil-tRNAsintetazama provode se već neko vrijeme, ali dosta je pitanja, još uvijek nerasvijetljeno. Proteklih desetljeća ovi važni enzimi prepoznati su kao potencijalno moćna meta za selektivnu i efektivnu inhibiciju bakterijskog rasta dizajnom njihovih inhibitora kao antibiotika. U istraživačkom zamahu pokušalo se dizajnirati veliki broj antibiotika koji selektivno ciljaju na bakterijski enzim. Ipak, do današnjeg dana samo je mali broj dizajniranih inhibitora pokazao značajniju aktivnost, a samo su dva inhibitora komercijalizirana kao antibiotici. Mupirocin, jedan njih, inhibira bakterijsku izoleucil-tRNA-sintetazu (IleRS) vežući se u aktivno mjesto kao kompetitivni inhibitor i mimik izoleucil-adenilata (Ile-AMP). Ipak, sve do danas univerzalnu upotrebu mupirocina i drugih potencijalno moćnih inhibitora aminoacil-tRNA-sintetaza priječi njihova mala metabolička stabilnost, toksičnost, pojava mutantnih sojeva ili sojeva prirodno otpornih na sintetizirane antibiotike. Bakterijske stanice otpornost stječu prijenosom visokokopijskih plazmida koji nose gen za aaRS veće otpornosti na antibiotik ili točkastim mutacijama u aktivnom mjestu aminoacil-tRNA-sintetaze. Razvoj ovakvih sojeva predstavlja prijetnju za zdravstveni sustav, budući da takvi visokorezistentni sojevi potencijalno posjeduju i otpornost za druge često korištene antibiotike. Smanjenje takvih prijetnji zahtjevat će dizajn novih vrsta antbiotika i za pretpostaviti je da će ti antibiotici u velikoj mjeri biti inhibitori aminoacil-tRNA-sintetaza, budući da su ti enzimi još uvijek neiskorištena meta za inhibiciju bakterijskog rasta. Tom trendu će gotovo sigurno doprinijeti tehnike molekularnog modeliranja i dosadašnje stečeno znanje o aminoacil-tRNA-sintetazama