Hypoxia-associated biomarkers in rectal cancer treated by preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy

Hypoksiaan liittyvät biologiset merkkiaineet leikkausta edeltävällä sädehoidolla tai kemosädehoidolla hoidetussa peräsuolisyövässä Peräsuolensyöpä on yleinen pahanlaatuinen kasvain. Leikkausta edeltävä sädehoito annetaan yleensä T3-T4-kasvaimille. Tutkimuksella pyrittiin selvittämään, voidaanko kasvaimen hapenpuutteeseen liittyvillä biologisilla merkkiaineilla arvioida peräsuolisyövän ennustetta leikkausta edeltävän sädehoidon tai kemosädehoidon jälkeen. Tällaisia merkkiaineita ovat hapenpuutteen vaikutuksesta aktivoituva HIF-1alfa hiilihappoanhydraasi IX (CA IX), sokerin kuljetukseen solussa osallistuva GLUT-1 sekä solun tukirankaproteiini ezrin. Tutkimukseen otettiin 178 potilasta, jotka olivat saaneet ennen leikkausta lyhyen (n=77) tai pitkän sädehoidon (n=10), pitkän sädehoidon ja solunsalpaajahoidon (n=37) tai ei mitään hoitoa (n=54). Lisäksi osalta leikkausta edeltävää sädehoitoa saaneelta potilaalta tutkittiin hoitoja edeltävät, diagnostiset näytteet (n=80). Tutkimuksessa käytettiin immunehistokemiallisia värjäysmenetelmiä. Kasvaimen regressiota (TRG) arvioitiin pitkän sädehoidon jälkeisistä näytteistä. Leikkausnäytteissä negatiivinen/heikko CA IX intensiteetti liittyi sekä pidempään tautispesifiseen (p=0.034) että tautivapaaseen elinaikaan (p=0.003) ja pitkän sädehoidon jälkeen HIF-1alfa-negatiivisuus pidempään tautispesifiseen (p=0.001) sekä negatiivinen/heikko GLUT-1 pidempään tautivapaaseen elinaikaan (p=0.066). Voimakas ezrin-ilmentymä diagnostisissa näytteissä liittyi lyhyempään tautivapaaseen ja tautispesifiseen (p=0.027 ja p=0.002) ennusteeseen. Monimuuttuja-analyysissä vahva CA IX intensiteetti leikkausnäytteissä ennusti itsenäisesti huonompaa tautivapaata ja tautispesifistä selviytymistä. Erinomainen TRG liittyi negatiiviseen/heikkoon CA IX- (p=0.057), ezrin- (p=0.012) ja GLUT-1 -ilmentymään (p=0.013) leikkausnäytteissä. Kun kaikki neljä merkkiainetta analysoitiin yhdessä monimuuttuja-analyysissä, CA IX intensiteetti leikkausnäytteissä ennusti itsenäisesti tautispesifistä elinaikaa. Voimakas CA IX-ilmentymä leikkausnäytteissä ja positiivinen HIF-1alfa- ja vahva GLUT-1-ilmentymä pitkän sädehoidon jälkeisissä leikkausnäytteissä sekä vahva ezrin-ilmentymä diagnostisissa näytteissä liittyivät epäsuotuisaan ennusteeseen. Monimuuttujaanalyysissä kohtalainen/voimakas CA IX intensiteetti leikkausnäytteissä ennusti itsenäisesti huonompaa tautivapaata ja tautispesifistä elinaikaa. CA IX on vahva biologinen merkkiaine peräsuolisyövässä.Rectal cancer (RC) is a common malignancy. Preoperative radiotherapy (RT) is usually given to patients with T3-T4 tumours. The aim of the study was to assess hypoxiainducible factor-1alpha (HIF-1alpha), carbonic anhydrase IX (CA IX), ezrin and glucose transporter-1 (GLUT-1) expression as predictors of disease-free survival (DFS) and disease-specific survival (DSS) in RC treated by preoperative radiotherapy (RT) or chemoradiotherapy. Diagnostic biopsies (n=80) and corresponding operative samples from 178 consecutive RC patients, treated by short- (n= 77) or long-course RT with (n=37) or without (n=10) chemotherapy or no treatment preoperatively (n=54), were analysed for HIF-1alpha, CA IX, ezrin and GLUT-1 using immunohistochemistry (IHC). Tumour regression grade (TRG) was analysed after long-course RT. In operative samples, negative/weak (N/W) CA IX staining intensity was associated with favourable DFS (p=0.003) and DSS (p=0.034). After long-course RT, negative HIF- 1α expression was linked to longer DSS (p= 0.001) and N/W GLUT-1 (0.066) with longer DFS than with positive or strong expression of these markers. Moderate/strong (M/S) ezrin expression in biopsies was associated with unfavourable DFS (p=0.027) and DSS (p= 0.002). In multivariate analysis, M/S CA IX intensity in operative samples was an independent predictor of poor DFS and DSS. Excellent TRG was linked to N/W CA IX (p=0.057), ezrin(p=0.012) and GLUT-1(p=0.013) in operative samples. In multivariate model with all four markers, CA IX intensity in operative samples independently predicted DSS. In conclusion, positive HIF-1alpha expression and M/S expression of CA IX and GLUT-1 in operative samples as well as M/S ezrin in biopsies were related to unfavourable disease outcome. CA IX intensity in operative samples independently predicted DFS and DSS in multivariate analysis. Moderate/strong CA IX intensity is a powerful predictor of poor disease outcome in RC.Siirretty Doriast