Razvoj i odobravanje biosličnih lijekova u Europskoj uniji

CILJ ISTRAŽIVANJA: Cilj je ovog specijalističkog rada sustavnim pregledom dostupne literature prikazati specifičnosti razvoja i odobravanja biosličnog lijeka u Europskoj uniji prema znanstveno-regulatornom principu usporedivosti s referentnim biološkim lijekom. Predloženo istraživanje nastojat će razjasniti i pregledno prikazati povijesni razvoj regulatorne osnove, specifičnih zahtjeva i smjernica za odobravanje biosličnih lijekova te centraliziranog postupka davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Istraživanje će pružiti detaljan uvid u odobrene bioslične lijekove na području EU, a s naglaskom na ocjenu kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti primjene te dokaza sličnosti biosličnog lijeka s referentnim lijekom. Također će se razmatrati aktualne teme vezane uz primjenu biosličnih lijekova, kao što je potencijalna imunogeničnost, ekstrapolacija indikacija, zamjenjivost te tržišno natjecanje s izvornim biološkim lijekovima. MATERIJAL I METODE: Pretraživanje znanstvenih, stručnih i preglednih radova o razvoju i proizvodnji biosličnih lijekova obavljeno je elektroničkim putem, pretraživanjem bibliografske baze podataka (PubMed) i baze podataka s cjelovitim tekstom (Science Direct). Postupci davanja odobrenja za stavljanje u promet biosličnih lijekova na području Europske unije analizirani su korištenjem raspoloživih baza lijekova Agencije za lijekove i medicinske proizvode Republike Hrvatske (HALMED) i Europske agencije za lijekove (EMA). Pravni dokumenti (uredbe, direktive, zakoni, pravilnici) preuzeti su s mrežnih stranica Narodnih novina i Europske komisije. Za analizu razvojnih strategija i ekonomskih aspekata na tržištu bioloških/biosličnih lijekova korišteni su podaci s mrežnih stranica proizvođača takvih lijekova te Instituta IMS Health koji provodi analize tržišta lijekova.IVREZULTATIBioslični lijekovi odobravaju se prema znanstveno-regulatornom principu usporedivosti, koji se temelji na dokazu sličnosti s referentnim lijekom u kakvoći, djelotvornosti i sigurnosti primjene. EMA, koju slijede i ostala visoko regulirana tržišta poput Australije, Kanade, Japana i SAD-a, propisuje detaljne znanstvene smjernice za razvoj biosličnog lijeka, uzevši u obzir varijabilnost bioloških sustava, kompleksnost proizvodnog postupka i potencijalnu imunogeničnost terapijskih proteina. Razvoj biosličnog lijeka kompleksniji je i dugotrajniji od razvoja generičkog lijeka te se sastoji od karakterizacije referentnog lijeka, razvoja postupka proizvodnje te usporednih ispitivanja biosličnog i referentnog lijeka na razini parametara kakvoće, nekliničkih i kliničkih ispitivanja. S obzirom na to da se odobravaju centraliziranim postupkom, bioslični lijekovi nakon provedene ocjene i donošenja odluke o davanju odobrenja za stavljanje u promet, postaju dostupni za primjenu na cijelom Europskom gospodarskom prostoru. Trenutačno je u Europskoj uniji odobren za primjenu ukupno 21 bioslični lijek s djelatnom tvari filgrastim, epoetin (alfa, zeta), somatropin, inzulin glargin, infliksimab, etanercept i folitropin alfa. ZAKLJUČAK: Bioslični lijekovi su kvalitetna, djelotvorna i sigurna terapijska alternativa referentnom biološkom lijeku te je njihovom primjenom omogućena bolja dostupnost lijekova za liječenje teških bolesti uz financijske uštede u zdravstvu, jačanje inovativnosti u farmaceutskoj industriji te stimuliranje tržišnog natjecanja. Princip razvoja i odobravanja biosličnih lijekova temelji se na znanstveno-regulatornom principu usporedivosti s referentnim lijekom, utemeljenom u Europskoj uniji. S obzirom na to da je razvoj biosličnog lijeka vrlo opsežan, skup i dugotrajan te načelno nije značajno jeftiniji i vremenski kraći od razvoja originalnog lijeka, razlike u cijeni između originalnog i biosličnog lijeka i dalje su premale te ne donose značajne uštede u zdravstvu, kao kod primjene generičkih lijekova. Razlozi nepovjerenja liječnika prema biosličnim lijekovima su rizik od neželjenih imunih reakcija, mogućnost ekstrapolacije indikacija referentnog lijeka bez provođenja kliničkih ispitivanja te izostanak jasnih i transparentnih smjernica za propisivanje i zamjenjivost biosličnih lijekova.OBJECTIVES: The aim of this work is a to systematically review the available literature in order to present the basic principles in development and approval of biosimilar medicinal products in the European Union, which are based on scientific and regulatory principle of comparability with the reference biological medicinal products. The proposed research aims to clarify and clearly show the historical development of the regulatory basis, specific requirements and scientific guidelines, as well as the centralised procedure required for the marketing authorisation of biosimilars. The study will particularly discuss and describe biosimilars already approved in the European Union, with emphasis on evaluation of the quality, efficacy and safety, in order to prove the similarity with a reference medicinal product. The current issues related to the biosimilars, such as potential immunogenicity, extrapolation of indication, interchangeability and market competition with the original biologics, will also be considered. MATERIAL AND METHODS: The original and review articles on the development and manufacturing of biosimilars are searched electronically, using bibliographical database (PubMed) and the database with full text (Science Direct). The procedures for the approval of the biosimilars in the European Union are analyzed using the existing medicinal product databases of the Agency for the medicinal products and medical devices of Croatia (HALMED) and the European Medicines Agency (EMA). Legal documents (regulations, directives, laws) are taken from the web pages of the Official Gazette and the European Commission. For the analysis of development strategies and economic aspects on the biologicals/biosimilars markets, data from the manufacturers' websites and the IMS Health Institute are used. RESULTS: Biosimilar medicinal products, a cheaper therapeutic alternative to the expensive biological medicinal products, are approved according to the scientific-regulatory principle of comparability, which is based on the demonstration of similarity to a reference medicinal product in terms of the quality, effectiveness and safety. EMA, followed by other highly regulated regulatory markets such as Australia, Canada, Japan and the United States, lays down detailed scientific guidelines for the development of biosimilar, taking into account the variability of biological systems, the complexity of the manufacturing process and the potential immunogenicity of therapeutic proteins. The development of biosimilar medicinal product, which is more complex and time-consuming than the generic medicinal product, consists of the characterization of a reference product, the development of the manufacturing process and comparability testing of the biosimilar and the reference product at the level of quality, non-clinical and clinical studies. After granting approval for the marketing authorisation by the centralised procedure, biosimilars become available for use across the European Economic Area. Twenty one biosimilars containing filgrastims, epoetins (alfa, zeta), somatropins, insulins, infliximab, etanercept and follitropin alfa as active substances are currently approved and in therapeutic use in the European Union. CONCLUSION: Biosimilars are high-quality, effective and safe therapeutic alternatives to a reference biological product and are used in treatment of serious and life-threatening diseases, thereby providing financial savings in health care, strengthening innovation in the pharmaceutical industry and stimulate competition. The principle of development and approval of biosimilars, based on scientific and regulatory concept of comparability with the reference product, was founded in the European Union. Since the development of biosimilar is expensive and time consuming, the price difference between the original and biosimilar are still too small and do not bring significant savings in health care, as the generic medicinal products. The reasons for lack of confidence in biosimilars among the doctors (and therefore significant savings in health care) are the risk of adverse immune responses the possibility of extrapolation of indications of a reference product without conducting clinical trials (suspect in the clinical efficacy) and the absence of clear and transparent guidelines for prescribing and interchangeability of biosimilars