Individualizirani pristup liječenju cistične fibroze

SAŽETAK RADA Cistična fibroza najčešća je nasljedna bolest u europskoj populaciji koja značajno skraćuje životni vijek. Drugi naziv koji se koristi za bolest je mukoviscidoza koji slikovito opisuje posljedice bolesti – gustu i žilavu sluz i sekret u dišnim putovima i drugim zahvaćenim organima. Klinička slika cistične fibroze posljedica je promjena u radu žlijezda s vanjskim lučenjem zbog čega su oštećeni mnogi organi, a najviše dišni, probavni i reproduktivni sustav. Simptomi i težina bolesti znatno variraju u različitih bolesnika. Probavni simptomi posljedica su uglavnom bolesti gušterače, jedne od žlijezda s vanjskim lučenjem. Ne stvara se dovoljno enzima za normalnu probavu hrane pa nastaju proljevi i pothranjenost. U dišnom sustavu žlijezde također ne rade ispravno pa je sekret u dišnim putovima gust, žilav i obilniji nego normalno. Zbog promjena osobina sekreta u reproduktivnim organima, muški bolesnici su zbog začepljenog sjemenovoda najčešće neplodni. CILJ ISTRAŽIVANJA Cistična fibroza je monogenska bolest uzrokovana mutacijama u specifičnom genu, CFTR genu. Patofiziologija bolesti je vrlo dobro opisana, a terapijski su ciljevi jasni. Nadalje, dijagnostika ove bolesti temelji se na genskom testiranju kako bi se identificirao tip bolesti i odredio točan genski defekt za svaki pojedini slučaj (M. D. Amaral, 2015.). Unatoč tome što se na prvi pogled čini da je cistična fibroza „jednostavna“ monogenska bolest, to je ujedno i kompleksno patofiziološko stanje. Cilj istraživanja ovoga rada je opisati molekularne mehanizme cistične fibroze i skupine poremećaja uzrokovanih samom bolešću, opisati važnost personalizirane medicine te istražiti, objediniti, razraditi i predstaviti dosadašnja postignuća u razvoju lijekova s ciljnom terapijom određenih klasa mutacija koje dovode do pojave cistične fibroze. MATERIJALI I METODE Otkriće gena koji uzrokuje cističnu fibrozu dovelo je do boljeg razumijevanja mutacija i njihovih različitih patofizioloških manifestacija. Ova saznanja dovela su do razvoja novih potencijalnih terapijskih pristupa koji ciljaju osnovni defekt (M. Wilschanski, 2012.). Terapijski pristupi koji ciljaju osnovni defekt dijele se u dva vrlo različita pristupa: genska terapija usmjerena na popravak genskog poremećaja i molekularna terapija koja se temelji na popravku funkcionalnog defekta na razini proteina (E. Q. Gallegoa i sur., 2014). Genska terapija usredotočena je na uvođenje zdravih kopija gena kod pacijenata s cističnom fibrozom. Za razliku od genske terapije, molekularni pristup, odnosno, terapija usmjerena povratku izgubljene funkcije CFTR proteina, pokazala je značajnije rezultate koji su doveli do razvoja te naposljetku i odobrenja prvog lijeka koji direktno cilja CFTR protein u siječnju 2012. godine kada je pušten na američko tržište. Dalje u radu detaljnije su obrađene vrste terapija i dosadašnja postignuća u liječenju simptoma cistične fibroze kao i putovi koji su doveli do značajnih saznanja. RASPRAVA Ciljevi personalizirane medicine usmjereni su na procjenu medicinskog rizika te na praćenje, dijagnozu i liječenje pacijenata prema njihovom specifičnom sastavu gena i molekularnog fenotipa (M. D. Amaral, 2015.). Na primjeru cistične fibroze pokazano je da nije lako predvidjeti klinički fenotip na osnovu varijacije gena. Ova „jednostavna“ monogenska bolest uzrokovana je mutacijama na CFTR genu, a obliku same bolesti doprinose mnogi dodatni čimbenici kao što su određeni biološki putovi kao i okolišni uvjeti koje je teško procijeniti (M. D. Amaral, 2015.). Nadalje, svaka osoba s cističnom fibrozom jest jedinstvena i zahtijeva personaliziranu dijagnozu zbog čega je važno primijeniti sva znanja i iskustva o genskim varijacijama kao i procjene njihovog učinka ex vivo za personalizirani pristup liječenju ove bolesti (M. D. Amaral, 2015.). Razumijevanje preciznih mehanizama djelovanja CFTR pojačivača i ispravljača znatno je veće nego prije nekoliko godina, no i dalje je nedovoljno. Razlog postojanju mnogih nepoznanica jest biološka kompleksnost CFTR proteina i interakcija u koje stupa što predstavlja velik izazov znanstvenicima (M. Brodlie i sur., 2015.). ZAKLJUČAK Cistična fibroza može poslužiti kao potencijalna paradigma za primjenu personalizirane medicine i kod ostalih respiratornih i genskih poremećaja. Dosadašnja otkrića i uspjesi dali su nadu oboljelima od cistične fibroze za bolji i potencijalno dulji životni vijek. Unatoč potrebi za daljnjim istraživanjima o povratku funkcije CFTR proteina, dosadašnji su rezultati pokazali da je to svakako realan i ostvariv cilj.SUMMARY Cystic fibrosis is the most common inherited disease in the European population, which significantly shortens the lifespan. Another term used for the disease is mucoviscidosis which describes the consequences of the disease - a thick and viscous mucus and secretions in the respiratory tract and other organ involvement. The clinical picture of cystic fibrosis is the result of changes in the external secretion glandular activitywhich causes damage to many organs, but most respiratory, digestive and reproductive system. Symptoms and severity vary considerably in different patients. Digestive symptoms are caused mainly by pancreas diseasewhich leads to insufficient level of enzyme for normal digestion of food which causes diarrhea and malnutrition. The respiratory system does not work properly also, so the secretion in the airways is thick, wiry and more abundant than normal. Due to changes in characteristics of secretions in the reproductive organs, male patients are due to clogged deferens usually infertile. OBJECTIVE Cystic fibrosis is a monogenic disease caused by mutations in a specific gene, CFTR gene. The pathophysiology of the disease is very well described and therapeutic goals are clear. Furthermore, the diagnosis of the disease is based on genetic testing to identify the type of disease and to determine the precise genetic defect in each case (M. D. Amaral, 2015). Despite the fact that cystic fibrosis seems to be a "simple" monogenic diseaseat first glance, it is also a complex pathophysiological condition. The aim of this paper is to describe the molecular mechanisms of cystic fibrosis and disorders caused by the disease, describe the importance of personalized medicine and explore, consolidate, develop and present the achievements in the development of drugs to target treatment of certain classes of mutations that lead to the appearance of cystic fibrosis. MATERIALS AND METHODS The discovery of the gene that causes cystic fibrosis has led to a better understanding of the various mutations and pathophysiological events. These findings led to the development of potential new therapies that target the basic defect (M. Wilschanski, 2012). Therapeutic approaches that target the basic defect can be divided into two very different approaches: gene therapy focused on the repair of genetic disorders and molecular therapy, based on the correction of functional defects at the protein level (E. Q. Gallego et al., 2014). Gene therapy has focused on the introduction of normal copies of the gene in patients with cystic fibrosis. Unlike gene therapy, molecular approach, i.e., therapy directed to the return of lost function of the CFTR protein, showed significant results that led to the development and ultimately, approval of the first drug that directly targets the CFTR protein in January 2012 when it was released on the US market. Certain types of therapy and current achievements in the treatment of the symptoms of cystic fibrosis as well as the paths that led to significant findings are described further in paper. DISCUSSION The goals of personalized medicine are focused on the medical risks assessment and the monitoring, diagnosis and treatment of patients according to their specific gene composition and molecular phenotype (M. D. Amaral, 2015). This "simple" monogenic disease is caused by mutations in the CFTR gene, a form of the disease is influenced by many additional factors such as the specific biological pathways and environmental conditions that are difficult to assess (M. D. Amaral, 2015). Furthermore, every person with cystic fibrosis is unique and requires a personalized diagnosis which makes all the knowledge and experience of genetic variation as well as the ex vivo impact assessment very important for a personalized approach to treating this disease (M. D. Amaral, 2015). Understanding the precise mechanisms of action of CFTR booster and rectifier is much higher than a few years ago but still insufficient. The reason for many uncertainties is the biological complexity of the CFTR protein and its interactions with other molecules which represents a major challenge to scientists (M. Brodlie et al., 2015). CONCLUSION Cystic fibrosis can serve as a paradigm for the potential application of personalized medicine on other respiratory and genetic disorders. Previous discoveries and successes gave hope to those suffering from cystic fibrosis for a better and potentially longer life. Despite the need for further research on the return of the CFTR protein function, the current results show that this is certainly a realistic and achievable goal