Preparation of solid dispersions for controlled drug release via spray drying

Za potrebe rada pripravljene su i karakterizirane poli(met)akrilne mikročestice s uklopljenim mupirocin kalcijem primjenom tehnike sušenja raspršivanjem. Istraženi su utjecaji omjera lijeka i polimera (5 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 5, m/m), ulazne temperature (70 – 110 °C), koncentracije otopine za raspršivanje (1%-5%, m/m), otapala za pripravu otopine za raspršivanje te fizičkih oblika polimera na učinkovitost uklapanja lijeka u mikročestice, iskorištenje procesa, brzinu oslobađanja lijeka iz mikročestica, morfologiju i veličinu čestica te svojstva čvrstog stanja i fizičku stabilnost. Veličina čestica analizirane je metodom difrakcije laserske zrake pri niskom kutu, a morfologija primjenom elektronskog mikroskopa. Svojstva čvrstog stanja određena su primjenom rendgenske difrakcije, modulirane diferencijalne pretražne kalorimetrije i termogravimetrije te Fourier transformirane infracrvene i Ramanove spektroskopije. Kinetika oslobađanja lijeka iz mikročestica analizirana je pomoću monoeksponencijalnih i bieksponencijalnih matematičkih modela. Ispitana je antimikrobna djelotvornost mikročestica na sojevima Staphyloccocus aureus radi potvrde funkcionalnosti pripravljenih mikročestica kojima se postiže najpovoljnije in vitro oslobađanje lijeka. Najuspješnije kontrolirano oslobađanje ostvareno je za uzorke s povećanim udjelom lijeka (omjer lijeka i polimera 2 : 1, m/m), pripravljenim pri povišenim ulaznim temperaturama (100 – 110 °C) ili iz otopina sa sniženom koncentracijom otopine za raspršivanje (<4%, m/m). Kontrolirano oslobađanje lijeka ostvareno je i za mikročestice izrađene iz različitih otapala sljedećim redoslijedom: metanol = metanol-etanol (50 : 50, m/m) > aceton-izopropanol (40 : 60, m/m). Mikročestice izrađene iz različitih otapala bile su fizički stabilne tijekom deset mjeseci, bez znatnijih promjena u načinu oslobađanja lijeka. Antimikrobna djelotvornost lijeka oslobođenoga iz mikročestica pokazao da je lijek sačuvao svoju aktivnost i nakon procesa mikrokapsuliranja. Također, usporeno oslobađanje lijeka potvrđeno je studijama dinamike uginuća na S. aureus (ATCC 29213) i na meticilin-rezistentnom soju S. aureus (MRSA). Općenito, početna zasićenost lijeka/polimer u otopini, kao i ulazna temperatura i uporabljena otapala upravljaju procesom očvršćivanja tijekom sušenja kapljice te, posljedično, morfologijom mikročestica i načinom oslobađanja lijeka. Procesom sušenja raspršivanjem iz otopine lijeka i polimera nastaju amorfne čvrste disperzije. Ovisno o omjeru lijeka i polimera, one su čvrste otopine ili kombinacije čvrste otopine i amorfnih nakupina lijeka. Kontrolirano oslobađanje lijeka ostvareno je samo iz amorfnih čvrstih otopina, uz preduvjet da je polimerni matriks nastao kasnije u procesu sušenja, nakon dovoljnog sažimanja kapljice i stvaranja gušćega polimernog matriksa.Mupirocin calcium-loaded poly(meth)acrylic-based microparticles were prepared using spray drying technique. The influence of drug:polymer ratio (5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, w/w), inlet temperature (70 - 110°C), feed concentration (1%-5%, w/w), feed solvent and physical forms of the polymer on drug encapsulation, yield, in vitro drug release, morphology, particle size and solid state properties of the microparticles were investigated. Morphology and particle size were determined using low-angle laser light scattering and scanning electron microscopy. Profound solid state characterization of the microparticles was conducted using X-ray powder analysis (XRPD), thermogravimetric analyses (TGA), modulated differential scanning calorimetry (MDSC), Fourier transformed infrared spectroscopy (FTIR) and Fourier transformed Raman spectroscopy (FT Raman). Mathematical modelling (monoexponential and biexponential equations) was applied to characterize drug release kinetics. In addition, a time-kill assay was performed using S. aureus (ATCC 29213) and clinically isolated methicillin-resistant S. aureus (MRSA) strains at two concentrations in order to evaluate the antimicrobial activity of microsystems. The best control over mupirocin release was achieved for 2:1, w/w drug:polymer ratio and found to be strongly process-dependant. The increased feed concentration (>4%) resulted in higher burst release due to looser matrix formation, whereas increased inlet temperature (≥100°C) reduced burst release since formation of polymer matrices was enhanced by higher molecular mobility and lower solvent residues. The superior control of drug release from microparticles was achieved with a 2:1, w/w drug:polymer ratio using solvents in the following order: methanol ≈ methanol:ethanol (50:50, w/w) > isopropanol:acetone (40:60, w/w). The physical aging of the solid dispersion after ten months of storage had negligible impact on the microparticle performance. Moreover, a time-kill assay performed on S. aureus (ATCC 29213) and methicillinresistant S. aureus (MRSA) confirmed a prolonged release and preservation of antimicrobial activity of encapsulated drug. In general, variations of initial saturation of drug/polymer, inlet temperature or solvent used, were recognised as efficient tools to modulate the formation of proper polymer matrices. Drug loading solely is not a sufficient and reliable predictor of drug release pattern and should be evaluated in conjunction with corresponding processing parameters. Complete encapsulation of drug was achieved in all microparticles prepared from feed solution. Solid dispersions are frequently generated in the spray drying process. The obtained solid dispersions are either solid solutions or inhomogeneous solid dispersions containing amorphous drug clusters depending on the drug:polymer ratio. Controlled drug release was achieved from amorphous solid solutions only if well-formed (denser) polymer matrix was generated later in drying process (which could be tailored via appropriate spray drying processing)