Pathophysiology and significance of tumor hypoxia

Hipoksija je smanjena razina kisika u tkivima, te je prisutna u većini solidnih tumora, uglavnom zbog neadekvatne krvne opskrbe i prebrzog rasta tumora. Razlikuju se akutna i kronična hipoksija, koje osim patofizioloških razlika, imaju i različite biološke i kliničke posljedice. Aktivacija hipoksija signalnog puta koji se odvija uglavnom preko HIF-1, stimulira neoangiogenezu, mijenja metabolizam tumora, promovira agresivnije ponašanje tumora i značajno utječe na odgovor na terapiju. Mnoga istraživanja pokazuju da hipoksija potiče transkripciju gena koji sudjeluju u progresiji tumora, što dovodi do povećane stanične proliferacije tumora i većeg metastatskog potencijala. Vjeruje se da je hipoksija ključan mikrookolišni faktor koji potiče metastaziranje tumora. Osim što je povezana sa agresivnijim fenotipom tumora, hipoksija inducira rezistenciju na radioterapiju, kemoterapiju i ostale metode liječenja tumora. Zbog toga se sve više istražuje kombinacija standardnih terapija (radioterapija, kemoterapija) sa lijekovima koji bi djelovali na HIF-1 faktor (HIF-1 inhibitori) ili na metabolizam glukoze. Međutim, kako bi se odabrali najbolji pacijenti kojima bi kombinacija HIF-1 inhibitora i radioterapije bila korisna, potrebno je na neki način prikazati hipoksiju u tumorima, što je moguće učiniti pomoću standardnih slikovnih tehnika (CT, MRI, PET), pri čemu se PET pokazao najboljim. Bolje razumijevanje molekularnih puteva u hipoksiji može pridonijet boljim i efektivnijim terapijskim opcijama, kao i utvrđivanju prognostičkih i prediktivnih faktora.Hypoxia is the decreased level of oxygen in tissues, and it is present in the majority of solid tumors, mainly because of the inadequate blood supply and rapid tumor growth. There are two kinds of hypoxia, acute and chronic hypoxia, which besides of the pathophysiologic differences, also have different biological and clinical consequences. Activation of hypoxia signaling pathway, which mainly occurs through HIF-1, stimulates neoangiogenesis, alters tumor metabolism, promotes a more aggressive tumor behavior and significantly affects its responsiveness to therapy. Various evidence suggest that hypoxia induces transcription of tumor progression genes leading to increased tumor cell proliferation and metastatic potential. Hypoxia is believed to be the key microenvironment factor that induces tumor metastasis Besides its connectivity with more aggressive tumor phenotype, hypoxia also induces resistance of tumorous tissue against radiotherapy, chemotherapy and other treatment modalities. Because of that, there are many studies of combination of the standard therapeutic treatment (radiotherapy, chemotherapy) and drugs that have effect on the HIF-1 (HIF-1 inhibitors), or on the glucose metabolism. However, to select patients suitable for such treatment (combination of radiotherapy and HIF-inhibitors), it is necessary to show tumor hypoxia through imaging techniques (CT, MRI, PET), whereby PET being most useful technique. Better understanding of molecular pathways in hypoxia can contribute to more effective treatment options, along with the establishment of useful prognostic and predictive factors