Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes

Complex diseases such as cancer andAlzheimer’s are caused by multiple molecular perturbationsresponsible for pathological cellularbehavior. A major challenge of precision medicineis the identification of the molecular perturbationsinduced by the diseases and the therapiesfrom their consequences on cell phenotypes.We define a model of complex diseases, called behavioralreprogramming, that assimilates the molecularperturbations to alterations of the dynamiclocal functions of discrete dynamical systems inducinga reprogramming of the global dynamicsof the network. This modeling framework relieson the one hand, on Control Boolean networks,which are Boolean networks containing controlparameters modeling the perturbations and, onthe other hand, the definition of reprogrammingmodes (Possibility, Necessity) expressing the objectiveof the behavioral reprogramming.Fromthis framework, we prove that the computationof the cores, namely, the minimal sets of actionenabling reprogramming is a problem of abductiveinference in propositional logic.Using historicalmethods computing the prime implicantsof Boolean functions, we develop two methodscomputing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework forthe identification of perturbations responsible forthe transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods arecompatible with biological knowledge by discriminatingoncogenes and tumor suppressor genesand by recovering the causal of the BRCA1 gene. Inaddition, themethod recovers the synthetic lethalityphenomenon between PARP1 and BRCA1 thatconstitutes an optimal anti-cancer treatment becauseit specifically targets tumor cells.Les maladies complexes comme leCancer et la maladie d’Alzheimer sont causéespar des perturbations moléculaires multiples responsablesd’un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précisionest l’identification des perturbations moléculairesinduites par les maladies complexes et lesthérapies à partir de leurs conséquences sur lesphénotypes cellulaires.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculairesà des altérations des fonctions dynamiqueslocales de systèmes dynamiques discrets induisantune reprogrammation de la dynamique globaledu réseau. Ce cadre de modélisation s’appuied’une part, sur les réseaux booléens contrôlés, quisont des réseaux booléens dans lesquels sont insérésdes paramètres de contrôle modélisant lesperturbations et, d’autre part, sur la définition demodes (Possibilité, Nécessité) permettant d’exprimerles objectifs de cette reprogrammation.À partir de ce cadre, nous démontrons que le calculdes noyaux, c’est-à-dire, des ensembles minimauxd’actions permettant la reprogrammationselon un mode s’exprime comme un problèmed’inférence abductive en logique propositionnelle.En nous appuyant sur les méthodes historiquesde calcul d’impliquants premiers des fonctionsbooléennes, nous développons deux méthodespermettant le calcul exhaustif des noyauxde la reprogrammation.Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre demodélisation pour l’identification des perturbationsresponsables de la transformation d’unecellule saine en cellule cancéreuse et la découvertede cibles thérapeutiques sur un modèledu cancer du sein. Nous montrons notammentque les perturbations inférées par nos méthodessont compatibles avec la connaissance biologiqueen discriminant les oncogènes des gènes suppresseursde tumeurs et en récupérant la mutationdu gène BRCA1. De plus, la méthode récupèrele phénomène de létalité synthétique entrePARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreuxoptimal car il cible spécifiquement lescellules tumorales