Extrasynaptic GABAA [GABA tief A] receptors in neurological disease

[gamma]-aminobuttersäure (GABA) gehört zu den komplexesten Neurotransmittern im Gehirn. Dieser Umstand wird deutlich, wenn man die Diversität der Rezeptoren, deren Verteilung in verschiedenen Hirnregionen, deren Bedeutung in zahlreichen neurologischen Erkrankungen und die vielfältige Pharmakologie betrachtet. GABA wirkt zumeist hemmend durch Aktivierung von GABA(A) Rezeptoren, welche ligandengesteuerte Chloridkanäle sind, und GABA(B) Rezeptoren, welche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind. Phasische und tonische Übertragung stellen die beiden hauptsächlichen Funktonsweisen von GABA(A) Rezeptoren dar. Letztere erhielt zunehmende Beachtung seit der ersten Beschreibung vor etwa 20 Jahren. Tonische GABAerge Übertragung wird durch eine spezifische Untergruppe von GABA(A) Rezeptoren mediiert, welche typischer Weise [delta] oder [alpha]5 Untereinheiten im Rezeptor-Pentamer tragen, und an der extrasynaptischen Zelloberfläche positioniert sind.^ Sie übt einen starken hemmenden Einfluss auf die Erregbarkeit von Nervenzellen aus, und moduliert deren Input-Output-Funktion. Viele Substanzen sind in der Lage, die Funktion extrasynaptischer GABA(A) Rezeptoren zu modulieren, darunter Neurosteroide, Barbiturate, Anästhetika und Ethanol. Zu den [delta]-spezifischen Substanzen gehören etwa der Agonist Gaboxadol und der positive allosterische Modulator DS2. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der Kv7 K+-Kanal Aktivator Retigabin ebenfalls ein subtyp-spezifischer Modulator von GABA(A) Rezeptoren ist. In einer Konzentration von 10 [mu]M verstärkt Retigabin maximale GABA-Ströme in GABA(A) Rezeptoren, welche eine [delta]-Untereinheit beinhalten, während [gamma]-GABA(A) Rezeptoren unbeeinflusst bleiben. Die Verstärkung von [delta]-GABA(A) Rezeptoren findet bereits bei therapeutisch erreichbaren Retigabin-Konzentrationen statt.^ DarÜberhinaus konnte in kultivierten Hippokampus-Neuronen gezeigt werden, dass Retigabin in der Lage ist, eine gesteigerte neuronale Aktivität im Sinne eines epileptischen Anfalles zu reduzieren, selbst unter Anwesenheit des Kv7 K+-Kanal Blockers XE991. Dieser Umstand legt nahe, dass die Aktivität an [delta]-GABA(A) Rezeptoren einen Beitrag zur anti-epileptischen Wirkung von Retigabin leistet. Seit Kurzem gibt es Hinweise darauf, dass tonische GABAerge Übertragung auch eine Rolle in Chorea Huntington spielt, einer autosomal-dominanten, monogenetischen, neurodegenerativen Erkrankung geprägt von einer typischen Trias bestehend aus motorischen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen. Insbesondere die GABAergen Projektionsneurone des Striatum sind bei dieser Erkrankung von der Neurodegeneration betroffen.^ In zwei gängigen Mausmodellen von Chorea Huntington hat sich bei deutlich symptomatischen Tieren gezeigt, dass diese bestimmte Nervenzell-Population unter verringerter tonischer GABAerger Hemmung steht. Darauf aufbauend wird in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass auch ein weiteres Modell - das BACHD Mausmodell, welches das komplette humane mutierte Huntingtin-Gen als transgenes Konstrukt exprimiert - verringerte tonische GABA-Ströme an striatalen Projektionsneuronen aufweist. Dies ist außerdem bereits bei jungen, relativ asymptomatischen Tieren der Fall, welche noch keinen Zellverlust im Striatum erkennen lassen. Dadurch liegt der Schluss nahe, dass die verringerte tonische GABAerge Hemmung einen prädisponierenden Faktor fÜr nachfolgende Neurodegeneration aufgrund von Exzitotoxizität darstellt.^ Es ist daher denkbar, und kann in weiterer Folge Überprüft werden, dass spezifische positive Modulatoren jener [delta]-GABA(A) Rezeptoren, die auf den striatalen Projektionsneuronen vorkommen, einen therapeutischen Nutzen in Chorea Huntington haben könnten.[gamma]-aminobutyric acid (GABA) is one of the most complex transmitters in the brain, in terms of receptor diversity and distribution, disease relevance and pharmacology. GABA is usually inhibitory via its action on GABA(A) receptors, which are ligand-gated Cl--channels, and GABA(B) receptors, which are G-protein-coupled receptors. Among the two modes of operation of GABA(A)Rs, phasic and tonic transmission, the latter has gained increasing interest since its first description some 20 years ago. Tonic GABAergic transmission is mediated by a specific subset of extrasynaptic GABA(A)Rs, usually containing [delta] or [alpha]5 subunits within the receptor pentamer, and exerts powerful control over excitability and the input-output relation of neuronal activity. The list of substances that are able to modulate the function of extrasynaptic GABA(A)Rs includes neurosteroids, barbiturates, anaesthetics and ethanol.^ Compounds that are selective for [delta]-GABA(A)Rs include the agonist gaboxadol and the positive allosteric modulator DS2. Here, it is shown that the Kv7 K+ channel activator retigabine is also a subtype selective modulator of GABA(A)Rs with a unique profile. Most strikingly, at 10 [mu]M, it enhances maximum currents through all [delta]-containing GABA(A)Rs, while it is a null-modulator at [gamma]-containing ones. Retigabine enhances [delta]-GABA(A)Rs already at therapeutic concentrations. Moreover, in cultures of primary hippocampal neurons, retigabine is effective at reducing seizure-like activity even in the presence of the Kv7 K+ channel blocker XE991, suggesting that the [delta]-enhancing properties of retigabine contribute to the antiepileptic activity of the drug.^ Recent evidence has also pointed towards alterations of tonic GABAergic transmission in Huntington's Disease (HD), an autosomal dominant monogenetic neurodegenerative disorder characterised by a typical triad of motor, cognitive and psychiatric symptoms. Specifically, striatal medium spiny neurons (MSNs) are the most vulnerable neuronal cell type in HD, and these cells were shown to be under reduced tonic GABAergic inhibition in two common HD models at symptomatic age. To expand on this finding, it is demonstrated here that also the transgenic, full-length human mutant huntingtin BACHD mouse model exhibits reduced tonic GABA currents on MSNs. Importantly, this alteration is already evident at early, mildly symptomatic stages and throughout the course of the disease, possibly predisposing these cells to excitotoxic damage and degeneration. Therefore, specific positive modulators of [delta]-GABA(A)Rs present on striatal MSNs could possibly be of therapeutic value in HD.submitted by Marco TrevenZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2014OeBB(VLID)271253