Multiple roles for HDAC1 and HDAC2 in T cell development and function

Reversible und dynamische Veränderungen der Azetylierung von Histonproteinen spielen für die Entstehung und für die Funktion von T-Zellen eine Schlüsselrolle in der Genexpressionsregulierung. Das Wechselspiel von Histon Azetyltransferasen (HAT) und Histon-Deazetylasen (HDAC) bestimmt den Azetylierungsstatus des Chromatins und beide Enzymfamilien gelten als wichtige epigenetische Regulatoren. Experimente mit chemischen HDAC Inhibitoren haben gezeigt, dass HDACs wichtige Rollen in verschiedenen Aspekten der T Zellbiologie spielen, die individuellen Beiträge der 18 verschiedenen HDAC Isoformen sind allerdings weniger gut beschrieben. Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich mich mit der Rolle von HDAC1 in der Funktion von CD4+ und CD8+ T-Zellen beschäftigt. Wir konnten zeigen, dass die T-Zell-spezifische Entfernung von HDAC1 (via Cd4Cre) zu erschwerten Krankheitssymptomen in einem Mausmodell für Asthma führt, verursacht durch erhöhte Th2 Zytokinproduktion. Darüber hinaus ist die Population von CD8+CD44hiCD62L+ Gedächtniszellen in diesen Mäusen leicht vergrößert, was auf eine Rolle von HDAC1 in der CD8+ T Zell-homeostase hindeutet. Außerdem konnten wir zeigen, dass HDAC1 eine wichtige Rolle während der antiviralen CD8+ T-Zellantwort spielt. Nach Infektion mit LCMV war die Anzahl von CD8+ T Zellen spezifisch für das virale Protein gp33 als auch deren Zytokinproduktion in Hdac1f/fCd4Cre Mäusen deutlich reduziert. Im zweiten Teil meiner Dissertation habe ich mich mit der Analyse von HDAC1/HDAC2 Doppelknockout-Mäusen (Cd4Cre) beschäftigt. Überraschenderweise konnten wir Defekte in der Integrität von T-Helferzellen in Abwesenheit von HDAC1 und HDAC2 feststellen. Einige der auf MHC Klasse II selektierten Helferzellen hatten Gene spezifisch für zytotoxische TZellen hochreguliert und zeigten Expression eines zytotoxischen Effektorprogramms nach Aktivierung in vitro. ^Wir konnten zeigen, dass die dysregulierte Expression des Transkriptionsfaktors Runx3 für diese Phänotypen verantwortlich ist. Die in dieser Dissertation präsentierten Ergebnisse zeigen, dass HDAC1 wichtige Rollen in CD4+ und CD8+ T Zellen spielt und die gemeinsame Aktivität von HDAC1 und 2 wichtig für die Aufrechterhaltung der Identität von T-Helferzellen ist.Dynamic changes in the acetylation of core histones play a key role in the regulation of gene expression during T cell development and differentiation. Modification of core histones by lysine acetylation is controlled by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs), which are major epigenetic regulators. Eighteen histone deacetylases (HDACs) have been identified in mammalian organisms and the application of HDAC inhibitors revealed important roles for HDACs in T lymphocytes. Nevertheless, unique functions of individual HDAC members in T cells are still only poorly understood. In the first part of my thesis I investigated the role of HDAC1 in CD4+ and CD8+ T cell responses. We demonstrated that T cell-specific loss of HDAC1 (using the Cd4Cre deleter strain) leads to enhanced allergic airway inflammation and increased Th2 cytokine production. In addition, Hdac1f/fCd4Cre mice display increased numbers of CD44hiCD62L+ memorylike cells within the CD8+ T cell compartment, indicating a role for HDAC1 in CD8+ T cell homeostasis. Moreover, HDAC1 is essential for the antiviral CD8+ T cell response, since gp33-specific CD8+ T cell expansion and cytokine production upon LCMV infection were decreased in absence of HDAC1. The second part of my thesis was initiated by the observation that HDAC2 was up-regulated in the absence of HDAC1, thus we hypothesized compensatory pathways/function between HDAC1 and HDAC2. This prompted us to generate Hdac1/2f/fCd4Cre mice. Surprisingly, we found CD4+ T cell lineage integrity to be disturbed in these mice, as a significant fraction of MHC class II- selected CD4+ T cells expressed CD8 specific genes. Moreover, HDAC1/2-deficient CD4+ T cells acquired a CD8 effector program upon activation, due to their dysregulated expression of Runx3, the master regulator of the CD8 lineage. Taken together, the results of my PhD thesis indicate an essential role for HDAC1 in CD4+ and CD8+ T cells and reveal an unexpected role of the combined activity of HDAC1/HDAC2 in the regulation of CD4+ T cell lineage integrity.submitted by Roland TschismarovAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2014OeB