Tyrosine kinase 2 in T-cell-mediated tumour surveillance

Der Jak-Stat-Signaltransduktionsweg kontrolliert Überleben, Proliferation und Differenzierung verschiedenster Zelltypen. Eine deregulierte Aktivierung der Jak-Stat-Signalkaskade wurde in vielen hämatopoietischen Erkrankungen, u.a. in vielen Tumoren und Leukämien, beobachtet. In den letzten Jahren gab es verstärkte Bestrebungen, die Rolle des Jak-Stat-Signalweges in Krebsentstehung und in der Tumor-Immunüberwachung zu definieren. Tyrosinkinase 2 (Tyk2) ist eines der vier Mitglieder der Jak-Familie. In einigen neueren Publikationen wurde Tyk2 mit verschiedenen Arten von Krebs im Menschen in Verbindung gebracht. Von besonderem Interesse ist die Beschreibung eines möglichen Zusammenhangs zwischen einer mutierten Form von Tyk2 und Akuter Myeloischer Leukamie (AML). Darüberhinaus wurden in verschiedenen humanen Tumorgeweben eine verstärkte Expression von Tyk2 oder genetisch veränderte Formen von Tyk2 festgestellt. Es wurde gezeigt, dass Mäuse, denen Tyk2 fehlt (Tyk2 -/- Mäuse), weit sensitiver sind, eine Leukämie zu entwickeln als Wildtyptiere. Dies ist darauf zurückzuführen, dass diese Mäuse eine verminderte Natürliche Killer-Zell- (NK-Zell-) abhängige Zytotoxizität aufweisen. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob die Tumorüberwachung, die durch zytotoxische T-Zellen (CTLs) vermittelt wird, auch von Tyk2 abhängig ist. Wenn in Tyk2-defizienten Tieren Tumore induziert wurden, die unter der Kontrolle von T-Zellen sind, resultierte dies in einem signifikant beschleunigten Auftreten von Tumoren. Weiters konnte gezeigt werden, dass Tyk2 in vitro und in vivo unentbehrlich ist für das Antigen-spezifische Abtöten von Zielzellen. Durch den adoptiven Transfer von OT-1 T-Zellen in Rezipienten, die bereits EG7-Tumore aufwiesen, wurde die zentrale Rolle von Tyk2 in der CTL-vermittelten Tumorabwehr bestätigt. Interessanterweise spiegelten Interferon alpha-Rezeptor 1 (IFNAR1)-defiziente Mäuse, aber nicht IFNgamma- oder Interleukin (IL) 12-defiziente Tiere, den Phänotyp der TYK-/- Mäuse wider. Durch diese Daten konnte eine essentielle Rolle des Tyk2-abhängigen IFNAR1-vermittelten Signalweges für eine effektive Anti-Tumor-CTL-Antwort identifiziert werden.The Jak-Stat signalling pathway controls the survival, proliferation and differentiation of multiple cell types. Deregulated activation of the Jak-Stat signalling cascade has been observed in many haematopoietic malignancies including many tumours and leukaemia. In the past few years great effort has been made to elucidate and define the role of the Jak-Stat pathway in cancer formation and tumour immuno surveillance. Tyrosine kinase 2 (Tyk2) is one of the four Jak family members. Several recent reports implicate Tyk2 in human cancer. Most interestingly, a possible link between a mutated form of Tyk2 and acute myeloid leukaemia (AML) has been described. Furthermore Tyk2 overexpression or genetically altered Tyk2 has been detected in multiple human tumour tissues. Mice that are deficient for Tyk2 (TYK-/- mice) have been shown to be highly susceptible to develop leukaemia due to a defect in natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity. The aim of this study was to investigate whether the tumour surveillance mediated by cytotoxic T lymphocytes (CTLs) is also dependent on Tyk2 or not. Indeed, challenging TYK-/- mice with EL4/EG7 thymoma or MC38 adenocarcinoma cells, resulted in a highly aggressive disease phenotype compared to wildtype controls. Furthermore, Tyk2 was found to be indispensable for antigen specific target cell killing in vitro and in vivo. The adoptive transfer of OT-1 T cells into EG7 tumour bearing hosts revealed a T-cell intrinsic defect in the absence of Tyk2. Interestingly, mice lacking the interferon alpha receptor I (IFNAR1), but not mice deficient for IFNgamma or interleukin (IL) 12 are similarly impaired in their CTL-mediated killing function. These data clearly identify a crucial role of the Tyk2-dependent signal transduction downstream of IFNAR1 for an effective anti-tumour CTL response.Olivia SimmaAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersWien, Med. Univ., Diss., 2009OeBB(VLID)188354