Optic nerve head blood flow autoregulation during changes in ocular perfusion pressure and the role of endothelin-1

Purpose: The etiology of glaucoma is still unknown, though several mechanisms have been proposed to contribute to the changes of the optic nerve head (ONH). The most important known risk factor is increased intraocular pressure (IOP) and consequently, therapies available today focus on lowering IOP. However, there is also evidence that reduced ocular perfusion pressure (OPP) and altered blood flow regulation may play a role in the development and progression of this disease. In the present study, we tested the hypothesis that ONH blood flow is autoregulated during isometric exercise induced changes in mean arterial blood pressure (MAP) and during suction cup induced changes in IOP. We also explored whether blood flow only depends on OPP, or also on absolute values of MAP and IOP. Additionally, we investigated the role of endothelin-1 (ET-1) on ONH blood flow regulation during isometric exercise. Material and Methods: The present studies were performed in a total of 55 healthy young male and female subjects. The effect of MAP and IOP elevation on ONH blood flow as well as the combined increase in these 2 parameters were investigated in 40 volunteers. IOP was increased in stepwise increments using a suction cup with a force of 25 mmHg to 100 mmHg and MAP was elevated by means of isometric exercise. Fifteen subjects participated in the randomized, placebo-controlled cross-over trial investigating the effect of the selective endothelinA (ETA) receptor antagonist BQ-123 on ONH blood flow regulation during a six minutes squatting period. ONH blood flow was measured using laser Doppler flowmetry. OPP was calculated as 2/3*MAP-IOP. Results: In the experiments investigating the combined increase in MAP and IOP, a highly significant correlation was found between ONH blood flow and IOP (p < 0.001) when data were grouped according to MAP values. The correlation between ONH blood flow and MAP was much less pronounced when data were grouped according to IOP levels (p < 0.05). During all squatting periods OPP as well as ONH blood flow increased (p < 0.001 each). The increase in ONH blood flow was, however, less pronounced than the increase in OPP indicating for some degree of blood flow regulation. BQ-123 did not change OPP or ONH blood flow at baseline. The response of OPP during isometric exercise was not altered by the ETA receptor antagonist. However, the increase in blood flow during squatting was more pronounced during BQ-123 than during placebo (p < 0.01). Conclusion: Our results confirm that the ONH shows autoregulatory behavior during both an increase in OPP and a decrease in OPP. Additionally, our data show that ONH blood flow is better regulated during changes in MAP than during an increase in IOP. Furthermore, ET-1 seems to play a role in the autoregulatory process of ONH blood flow during isometric exercise. These data indicate that the ET system is a potential target for eye diseases with abnormal autoregulation.Hintergrund: Die Ätiologie des Glaukoms ist nicht vollständig geklärt, jedoch werden mehrere Mechanismen diskutiert, die zu den typischen Veränderungen im Sehnervenkopf beitragen. Als wichtigster Risikofaktor gilt ein erhöhter Augeninnendruck (IOD), daher sind derzeitige Therapien auf eine Drucksenkung konzentriert. Andererseits gibt es Hinweise, dass ein reduzierter okulärer Perfusionsdruck (OPP) und eine veränderte Blutflussregulation ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung und Progression dieser Erkrankung spielen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese, dass es eine Autoregulation des Blutflusses des Sehnervenkopfes bei Veränderungen des Blutdrucks und IOD gibt, getestet. Außerdem untersuchten wir, ob der Blutfluss des Sehnervenkopfes nur vom OPP oder auch von den Absolutwerten des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) bzw. des IOD abhängt. Darüberhinaus wurde die Rolle von Endothelin-1 (ET-1) auf die Blutflussregulation während isometrischer Übungen erforscht. Material und Methoden: Die vorliegenden Studien wurden an insgesamt 55 jungen gesunden Männern und Frauen durchgeführt. Zuerst wurde an 40 Teilnehmern der Effekt einer separaten MAP und IOD Erhöhung auf den Blutfluss getestet, sowie der Effekt eines kombinierten Anstiegs dieser beiden Parameter. Der IOD wurde schrittweise mittels der Saugnapfmethode und einer Saugkraft von 25 mmHg bis 100 mmHg erhöht, während der MAP Anstieg durch isometrische Übungen erfolgte. Fünfzehn Probanden nahmen an der randomisierten, Plazebo-kontrollierten, Crossover Studie teil, die den Effekt eines selektiven ETA Rezeptorblockers, nämlich BQ-123, auf die Blutflussregulation des Sehnervenkopfes während einer sechsminütigen Hockeperiode untersuchte. Der Blutfluss wurde mittels Laser Doppler Flussmessung gemessen. Der OPP wurde als 2/3*MAP-IOD berechnet. Ergebnisse: In dem Experiment, das einen kombinierten MAP und IOD Anstieg untersuchte, wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem Blutfluss und IOD (p < 0.001) gefunden, wenn die Daten nach MAP Werten sortiert wurden. Die Korrelation zwischen Blutfluss und MAP war hingegen weniger stark ausgeprägt, wenn die Werte nach IOD gruppiert wurden. Bei allen Hockeperioden stiegen sowohl der Blutfluss, als auch der IOP signifikant an (jeweils p < 0.001). Der Blutfluss erhöhte sich jedoch weniger als der OPP, was auf eine Blutflussregulation hinweist. BQ-123 veränderte weder OPP noch den Blutfluss des Sehnervenkopfes unter Basalbedingungen. Die Antwort des OPP auf die isometrischen Übungen wurde durch den ETA Rezeptorantagonisten nicht verändert. Der Anstieg des Blutflusses in der Hockstellung war hingegen bei BQ-123 stärker ausgeprägt als bei Plazebo. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse bestätigen, dass der Sehnervenkopf über die Fähigkeit verfügt, den Blutfluss bei Veränderungen des OPP zu regulieren. Diese Anpassung der Durchblutung erfolgt besser bei Veränderungen des MAP als bei einem Anstieg des IOD. Zusätzlich scheint ET-1 eine Rolle bei dem regulatorischen Prozess während eines MAP Anstiegs zu spielen. Unsere Daten deuten auch darauf hin, dass das Endothelin System ein therapeutisches Target bei Patienten mit gestörter Autoregulation sein könnte.submitted by Agnes BoltzAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2012OeBB(VLID)171498