Identification of prognostic biomarkers in patients undergoing pulmonary metastasectomy from primary colorectal cancer

Pulmonary metastases (PM) contribute to the high cancer-related morbidity and mortality in patients with solid malignancies including colorectal cancer (CRC). Despite advances in the diagnosis and treatment of patients with early-stage CRC, the optimal treatment of patients with distant metastases from CRC - especially PM - is currently unclear. To improve the clinical outcome of these patients, the biology of metastatic CRC needs to be further elucidated. In this work we aimed to describe clinical as well as histopathological and genetic factors contributing to the diminished prognosis in patients with an unfavorable tumor biology. On DNA level, we assessed the mutation status of KRAS and BRAF, which are thought to play an important role in CRC progression. Moreover, the expression of EGFR in PM was described. In the second part of this work we focused on the tumor-surrounding stroma. To the best of our knowledge, we could describe for the first time that Hsp27 is highly expressed by activated fibroblasts adjacent to the disseminated tumor cells. Moreover, these activated fibroblasts are a prognostic marker after pulmonary metastasectomy. In this work we demonstrated that patients with PM from CRC are a highly heterogenous group regarding the tumor biology and the outcome after pulmonary metastasectomy can be prognosticated by the underlying tumor biology. The accurate description of PM based on molecular markers might lead to an improved treatment of patients with metastatic CRC.Lungenmetastasen tragen zur hohen Morbidität und Mortalität von Patienten mit Krebserkrankung, insbesondere dem colorectalen Carcinom (CRC), bei. Obwohl deutliche Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von Patienten CRC im Frühstadium der Krebserkrankung gemacht werden, ist die optimale Behandlung von Patienten mit Fernmetastasen insbesondere Lungenmetastasen derzeit unklar. Um die Behandlung dieser Patienten weiter zu verbessern, ist es notwendig die Tumorbiologie des metastasierten CRC besser zu verstehen. Ziel dieser Arbeit war es histo-pathologische und genetische Faktoren zu identifizieren, die zur schlechten Prognose von Patienten mit besonders aggressiven Tumoren beitragen. Auf DNS-Ebene untersuchten wir Mutationen im KRAS- und BRAF-Gen, welche als wichtige Faktoren im Voranschreiten des CRC angesehen werden. Außerdem haben wir die Expression von EGFR in Lungenmetastasen untersucht. Der zweite Teil unserer Arbeit fokussierte sich auf das tumor-assoziierte Stroma. Nach unserem derzeitigen Wissenstand konnten wir als erste Gruppe beschreiben, dass Hsp27 in aktivierten Fibroblasten in unmittelbarer Nachbarschaft zu Tumorzellen überexprimiert ist. Desweiteren sind diese aktivierten Fibroblasten prognostisch in Patienten mit CRC Lungenmetastasen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass es große Unterschiede innerhalb der biologischen Eigenschaften von CRC Lungenmetastasen gibt. Unterschiede im Überleben dieser Patienten können durch die zugrunde liegende Tumorbiologie prognostiziert werden. Basierend auf molekularen Markern könnte die genaue Beschreibung von Lungenmetastasen zur Verbesserung der Behandlung von Patienten mit metastasiertem CRC beitragen.submitted by Dr.med.univ. Thomas Sebastian SchweigerAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZusammenfassung in deutscher SpracheMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016OeBB(VLID)171494