Induction and reversal of long-term potentiation in the spinal cord dorsal horn in vivo

Chronic pain is still a major problem in modern medicine. Enhanced sensitivity to pain may persist long after the disappearance of the initial cause for pain. Then, pain is no longer a symptom but rather a disease on its own. Hyperalgesia (enhanced pain sensitivity to noxious stimuli) and allodynia (pain in response to normally innocuous stimuli) may persist for long periods of time due to altered processing of nociceptive information at the spinal cord level. In the spinal cord, nociceptive information is dynamically modulated by various mechanisms on a cellular or network level. This neuronal plasticity comprises a key feature of the nociceptive system. An intensively studied model of neuronal plasticity is synaptic long-term potentiation (LTP), defined as an increase in synaptic transmission efficacy lasting for days to months but at least 30 min. It has been suggested that LTP at synapses between primary afferent fibres and second order neurons in the superficial laminae of the spinal cord dorsal horn represents a model for some forms of afferent induced hyperalgesia. This hypothesis has been challenged, as LTP was experimentally induced with high-frequency, burst-like discharges at virtually all synapses studied so far. Nociceptive C-fibres, however, typically discharge at low frequencies. In the present study, it is demonstrated using C-fibre evoked field potential recordings in spinal laminae I/II of deeply anaesthetized rats that LTP is induced by electrical low-frequency stimulation of afferent fibres as well as by natural noxious stimulation. Examination of signal transduction pathways underlying the induction of LFS-induced LTP revealed that pain pathways activated during this process are of striking similarity to those known to be activated during hyperalgesia. This is consistent with a role of LTP at spinal synapses of C-fibres for pain amplification. Opioids are the mainstays for the treatment of moderate to severe pain. A growing body of evidence suggests, however, that opioids may also elicit hyperalgesia. Here, we discovered two novel effects of the -opioid receptor agonist remifentanil on spinal nociception. We show that remifentanil exerts a bidirectional effect on spinal nociception depending on the functional state of the spinal cord. C-fibre evoked field potentials were again recorded from deeply anaesthetized animals. In the normal animal, wash-out of remifentanil after i.v. administration led to potentiation of field potentials. This may represent a cellular model for the phenomenon of opioid-induced hyperalgesia. In contrast, remifentanil administered after LTP had been induced by different stimuli, led to depotentiation of LTP. This novel opioid action also had a behavioural correlate as enhanced nociceptive reflexes were normalised after a brief application of remifentanil. As opioids are widely used in clinical routine, the exploration of mechanisms of both opioid effects done in the present study and the possible translation of this knowledge into clinical applications might greatly improve the use of opioids for more targeted treatment of various causes of pain. The potential of opioids to reverse established LTP could accomplish a causal therapy for some forms of enhanced pain sensitivity in patients. Parts of this study have been published in Science, 2006, 312(5780):1659-62 and Molecular Pain, 2008, 4(1):18.Chronischer Schmerz stellt ein großes Problem in der modernen Medizin dar. Wenn eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit lange nach dem Verschwinden des ursprünglichen Schmerzauslösers bestehen bleibt, kann Schmerz zu einer eigenen Krankheit werden. Die Symptome der Hyperalgesie (verstärktes Schmerzempfinden auf schmerzhafte Reize) und Allodynie (Schmerz als Antwort auf einen normalerweise nicht schmerzhaften Stimulus) können auf eine veränderte Verarbeitung der nozizeptiven Information im Rückenmark zurückzuführen sein. Nozizeptive Informationen unterliegen einer dynamischen Modulation durch unterschiedlichste Mechanismen auf Rückenmarksebene. Diese neuronale Plastizität stellt ein wichtiges Charakteristikum des nozizeptiven Systems dar. Ein intensiv untersuchtes Modell neuronaler Plastizität ist die synaptische Langzeitpotenzierung (LTP). Darunter versteht man einen Anstieg der synaptischen Übertragungsstärke für Tage oder Monate, jedoch mehr als 30 min. Die Hypothese, dass LTP an Synapsen zwischen primären Afferenzen und Neuronen zweiter Ordnung im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks ein Modell für manche Formen der Hyperalgesie darstellt, wurde kürzlich hinterfragt. Ein Grund dafür ist, dass LTP experimentell bislang an fast allen untersuchten Synapsen durch hochfrequente Entladungen ausgelöst wurde. Nozizeptive C-Fasern zeigen jedoch typischerweise eine niederfrequente Entladungsrate. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass LTP an Synapsen im oberflächlichen Dorsalhorn des Rückenmarks auch durch niederfrequente Stimulation afferenter Nervenfasern sowie durch Applikation natürlicher noxischer Stimuli ausgelöst werden kann. Dazu wurden C-Faser evozierte Feldpotentiale im Rückenmark tief anästhesierter Ratten abgeleitet. Die Signaltransduktionswege, die zur Induktion der LTP durch LFS führen, zeigen eine hohe Ähnlichkeit mit jenen bekannten Wegen, die zur Ausbildung einer Hyperalgesie führen. Dies unterstützt die Rolle der LTP an C-Fasersynapsen im Rückenmark bei der Schmerzverstärkung. Opioide sind das Mittel der Wahl zur Behandlung moderater bis starker akuter und chronischer Schmerzen. Immer mehr Studien haben jedoch gezeigt, dass Opioide auch zur Aktivierung pronozizeptiver Systeme und zur Hyperalgesie führen können. In der vorliegenden Arbeit werden zwei bislang unbekannte Effekte des -Opioidrezeptor Agonisten Remifentanil auf die spinale Nozizeption beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass Remifentanil gegensätzliche Effekte auf die spinale Nozizeption abhängig vom funktionellen Zustand des Rückenmarks aufweist. Erneut wurden C-Faser evozierte Feldpotentiale im Hinterhorn des Rückenmarks abgeleitet. Im naiven Tier führte eine i.v. Remifentanilapplikation zu einer Potenzierung der C-Faser evozierten Feldpotentialen nach dem Auswaschen. Diese Potenzierung stellt einen möglichen Mechanismus der Opioid-induzierten Hyperalgesie dar. Eine i.v. Infusion von Remifentanil nach LTP Induktion durch verschiedene Stimuli führte zu einer Depotenzierung nach Auswaschen des Opioids. Diese neue Opioidwirkung konnte auch im Verhalten von Ratten bestätigt werden. Opioide werden standardmäßig in der Klinik eingesetzt. Die in dieser Studie durchgeführten Untersuchungen der Mechanismen der beiden beschriebenen Opioideffekte und deren mögliche Umsetzung im klinischen Bereich könnten zur Entwicklung einer kausalen Therapie für manche chronische Schmerzpatienten führen. Teile dieser Arbeit wurden in Science, 2006, 312(5780):1659-62 und Molecular Pain, 2008, 4(1):18 publiziert.submitted by Ruth DrdlaAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersWien, Med. Univ., Diss., 2008OeBB(VLID)171418