Zwei Mechanismen führen zur UV-induzierten Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappa-B: Ein DNA-Schaden-abhängiger und ein -unabhängiger Prozess

Der Transkriptionsfaktor NF­kB spielt eine Schlüsselrolle bei der Reaktion des Organismus auf Stress und schädliche Agenzien. NF­kB wird nicht nur durch physiologische, sondern auch durch nicht-physiologische Induktoren, wie Tumorpromotoren (z.B. den Phorbolester TPA) oder UV-Strahlung aktiviert. Neben zellulären Genen, die vor allem die Immun- und Entzündungsreaktion des Organismus vermitteln, können durch NF­kB auch Proviren aktiviert werden. Hierzu zählen das HIV-1 (der Erreger der menschlichen Immunschwäche "AIDS") und das HSV (der Erreger von Lippenherpes). In der vorliegenden Arbeit wird der Mechanismus identifiziert, der der UV-induzierten Aktivierung dieses Transkriptionsfaktors zugrunde liegt. Es konnten zwei unterschiedliche Vorgänge der Aktivierung definiert werden, die in zwei überlappenden Wellen zur UV-induzierten Aktivierung von NF­kB führen. Bei beiden Mechanismen erfolgt die Aktivierung von NF­kB durch den induzierten Abbau des Inhibitors IkBa. Ein früher Mechanismus führt innerhalb von 30 Minuten bis sechs Stunden zur Aktivierung von NF­kB. Die Gegenüberstellung zweier Zelltypen, von denen der eine UV-induzierte DNA-Schäden reparieren kann und der andere zu dieser Reparatur nicht fähig ist, zeigte, daß die frühe Aktivierung nicht von einem DNA-Schaden abhängt, der durch die UV-Strahlung verursacht wird. Die UV-induzierte Aktivierung von Zelloberflächen-Rezeptoren, die für die Aktivierung anderer UV-induzierbarer Transkriptionsfaktoren (cFos, cJun, ATF-2) wichtig ist, ist offensichtlich auch nicht beteiligt, da die frühe UV-induzierte NF­kB-Aktivierung nicht durch Suramin gehemmt werden kann und die Zellen durch Vorbehandlung mit Zytokinen/Wachstumsfaktoren nicht refraktär gegenüber der UV-induzierten NF­kB-Aktivierung werden. Der frühe IkBa-Abbau wird, im Gegensatz zur Situation mit vielen anderen Induktoren, nicht über die Phosphorylierung des Proteins an den Serinen in den Positionen 32 und 36 vermittelt und hängt auch nicht von einer Tyrosin-Phosphorylierung des Proteins ab. Für den Abbau ist jedoch eine zehn Aminosäuren lange Sequenz notwendig, die zwischen den Positionen 277 und 287 des C-terminus lokalisiert ist. Ein zweiter Mechanismus führt verzögert zur Aktivierung von NF­kB. Diese Aktivierung ist von der Dichte der UV-induzierten DNA-Schäden abhängig und wird über die autokrine/parakrine Wirkung des Zytokins IL­1a vermittelt. Dies wurde durch Hemmung der späten Aktivierung in primären Fibroblasten mittels neutralisierender Antikörper, die gegen IL­1a gerichtet sind und nach der UV-Bestrahlung ins Medium gegeben wurden, bewiesen. Die Freisetzung von IL­1a wird in diesen Zellen über die Spaltung der Vorläuferform des IL­1a reguliert. Für diese Spaltung ist die induzierte Aktivität von Caspasen oder dem Enzym Calpain verantwortlich, denn Inhibitoren dieser Proteasen unterdrücken sowohl die Spaltung von IL­1a-Vorläufern als auch die späte Aktivierung von NF­kB. Diese Zytokin-Ausschüttung könnte für einen Teil der systemischen Wirkung von UV-Strahlung auf den Organismus verantwortlich sein