Genome folding in evolution and disease

The human genome is hierarchically folded in the three-dimensional nucleus. Pairwise chromatin contacts cluster in discrete chromosomal regions, termed topologically associating domains (TADs). Whether TADs play an essential role in gene expression regulation in evolution and genetic diseases, is analyzed in this thesis by computationally integrating genome-wide contact maps with various data along the linear genome. Thereby, functionally related genes cluster in TADs and share distal regulatory elements to enable coordinated gene expression. TADs are primarily stable during evolution and associate with conserved expression profiles. Disruptions of TADs by genomic rearrangements during evolution or in genetic diseases are associated with expression changes. Chromatin contact data and TADs can be used to interpret gene regulatory effects of structural variations, as demonstrated for subjects with diverse clinical phenotypes. Furthermore, a computational method is developed, which uses genomic sequence features and tissue-specific protein binding signals to predict genome-wide chromatin contacts with high accuracy. This work shows that TADs are not only structural units of chromosomes but also crucial functional building blocks of genomes, which represent regulatory environments for genes. Therefore, it will be increasingly important to consider genome folding in both, genomic research and clinical practice.Im dreidimensionalen Zellkern ist das menschliche Genome hierarchisch gefaltet. Paarweise Chromatin Interaktionen kommen gebündelt in diskreten chromosomalen Regionen vor, welche topologically associating domains (TADs) genannt werden. Ob TADs eine essenzielle Rolle spielen für die Regulation der Genexpression in der Evolution und in Krankheiten, wird in dieser Dissertation untersucht. Dazu werden genomweite Chromatin Interaktions-Karten mit verschiedensten Daten, die entlang des linearen Genoms erhoben wurden, computergestützt integriert und analysiert. Funktional ähnliche Gene gruppieren sich dabei in TADs und teilen sich regulatorische Elemente im Genom, um eine koordinierte Expression zu ermöglichen. TADs werden mehrheitlich stabil über die Evolution vererbt und sind mit konservierter Genexpression assoziiert. Zerstörungen von TADs durch Chromosomenmutationen während der Evolution oder in genetischen Erkrankungen sind mit Änderungen von Genexpression assoziiert. Daten über Chromatin Interaktionen und TADs können genutzt werden, um gen-regulatorische Effekte von strukturellen Chromosomenaberration zu interpretieren, wie hier anhand von Patienten mit diversen klinischen Phänotypen gezeigt wird. Außerdem wurde eine Software entwickelt, um anhand von genetischen Sequenzeigenschaften und Gewebe-spezifischen Signalen von Protein-Bindestellen, genomweite Chromatin Interaktionen mit hoher Genauigkeit vorherzusagen. Diese Arbeit zeigt, dass TADs nicht nur strukturelle Einheiten von Chromosomen sind, sondern entscheidende funktionale Bausteine von Genomen sind, welche das regulatorische Umfeld von Genen definieren. Daher wird es zunehmend wichtig, die Faltung des Genoms zu berücksichtigen, sowohl in der genomischen Forschung, als auch in der klinischen Praxis