Therapeutisches drug monitoring bei antidepressiver Pharmakotherapie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) umfasst die Messung von Medikamentenspiegeln im Blut und stellt die Ergebnisse in Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild der Patienten. Dabei wird angenommen, dass die Konzentrationen im Blut besser mit der Wirkung korrelieren als die Dosis. Dies gilt auch für Antidepressiva. Voraussetzung für eine Therapiesteuerung durch TDM ist die Verfügbarkeit valider Messmethoden im Labor und die korrekte Anwendung des Verfahrens in der Klinik. Ziel dieser Arbeit war es, den Einsatz von TDM für die Depressionsbehandlung zu analysieren und zu verbessern. Im ersten Schritt wurde für das neu zugelassene Antidepressivum Duloxetin eine hochleistungsflüssig-chromatographische (HPLC) Methode mit Säulenschaltung und spektrophotometrischer Detektion etabliert und an Patienten für TDM angewandt. Durch Analyse von 280 Patientenproben wurde herausgefunden, dass Duloxetin- Konzentrationen von 60 bis 120 ng/ml mit gutem klinischen Ansprechen und einem geringen Risiko für Nebenwirkungen einhergingen. Bezüglich seines Interaktionspotentials erwies sich Duloxetin im Vergleich zu anderen Antidepressiva als schwacher Inhibitor des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyms 2D6. Es gab keinen Hinweis auf eine klinische Relevanz. Im zweiten Schritt sollte eine Methode entwickelt werden, mit der möglichst viele unterschiedliche Antidepressiva einschließlich deren Metaboliten messbar sind. Dazu wurde eine flüssigchromatographische Methode (HPLC) mit Ultraviolettspektroskopie (UV) entwickelt, mit der die quantitative Analyse von zehn antidepressiven und zusätzlich zwei antipsychotischen Substanzen innerhalb von 25 Minuten mit ausreichender Präzision und Richtigkeit (beide über 85%) und Sensitivität erlaubte. Durch Säulenschaltung war eine automatisierte Analyse von Blutplasma oder –serum möglich. Störende Matrixbestandteile konnten auf einer Vorsäule ohne vorherige Probenaufbereitung abgetrennt werden. Das kosten- und zeiteffektive Verfahren war eine deutliche Verbesserung für die Bewältigung von Proben im Laboralltag und damit für das TDM von Antidepressiva. Durch Analyse des klinischen Einsatzes von TDM wurden eine Reihe von Anwendungsfehlern identifiziert. Es wurde deshalb versucht, die klinische Anwendung des TDM von Antidepressiva durch die Umstellung von einer weitgehend händischen Dokumentation auf eine elektronische Bearbeitungsweise zu verbessern. Im Rahmen der Arbeit wurde untersucht, welchen Effekt man mit dieser Intervention erzielen konnte. Dazu wurde eine Labor-EDV eingeführt, mit der der Prozess vom Probeneingang bis zur Mitteilung der Messergebnisse auf die Stationen elektronisch erfolgte und die Anwendung von TDM vor und nach der Umstellung untersucht. Die Umstellung fand bei den behandelnden Ärzten gute Akzeptanz. Die Labor-EDV erlaubte eine kumulative Befundabfrage und eine Darstellung des Behandlungsverlaufs jedes einzelnen Patienten inklusive vorhergehender Klinikaufenthalte. Auf die Qualität der Anwendung von TDM hatte die Implementierung des Systems jedoch nur einen geringen Einfluss. Viele Anforderungen waren vor und nach der Einführung der EDV unverändert fehlerhaft, z.B. wurden häufig Messungen vor Erreichen des Steady State angefordert. Die Geschwindigkeit der Bearbeitung der Proben war im Vergleich zur vorher händischen Ausführung unverändert, ebenso die Qualität der Analysen bezüglich Richtigkeit und Präzision. Ausgesprochene Empfehlungen hinsichtlich der Dosierungsstrategie der angeforderten Substanzen wurden häufig nicht beachtet. Verkürzt wurde allerdings die mittlere Latenz, mit der eine Dosisanpassung nach Mitteilung des Laborbefundes erfolgte. Insgesamt ist es mit dieser Arbeit gelungen, einen Beitrag zur Verbesserung des Therapeutischen Drug Monitoring von Antidepressiva zu liefern. In der klinischen Anwendung sind allerdings Interventionen notwendig, um Anwendungsfehler beim TDM von Antidepressiva zu minimieren.Therapeutic Drug monitoring (TDM) covers the measuring of drug concentrations in blood in association with the clinical phenotype of individual patients. Thereby it is assumed that concentrations in blood correlate with clinical effects better than doses. This also applies to antidepressants. Prerequisites for optimal TDM are valid methods in the laboratory and correct application of the approach in the clinic. It was the aim of this thesis to improve TDM for treatment optimization of depressed patients. In the first step a high performance liquid chromatographic (HPLC) method was established for the newly introduced antidepressant drug duloxetine. Analyses of 280 patient tests revealed that duloxetine concentrations of 60 to 120 ng/ml were related with good clinical efficacy and a low risk for side effects. Duloxetine in comparison with other antidepressants proved to be a weak inhibitor of the cytochrome P450 (CYP) isoenzyme CYP2D6. The pharmacokinetic interactions, however, were not found to be of clinical relevance. In the second step, a method was developed and validated for determination of multiple antidepressant drugs including metabolites. HPLC with column switching and ultraviolet (UV) detection enabled quantitative analysis of ten different antidepressant drugs and in addition two antipsychotic drugs. Using column switching automated analysis of blood plasma or serum was possible. Samples were cleaned up on a pre-column and subsequently separated on the analytical column within 25 minutes. The method exhibited sufficient precision and accuracy (both over 85%) and sensitivity, and it was effective for laboratory routine. From the analysis of the clinical use of TDM a number of application errors were revealed. Aiming to improve the clinical application of TDM of antidepressants a manual documentation was replaced by an electronic documentation. Then it was examined which effect resulted by this intervention. Electronic data management allowed communication of the TDM results and reporting of cumulative results. The introduction of electronic documentation was well accepted by the attending physicians. Implementation of the system, however, had only a little influence on the quality of the application of TDM. Many requirements were invariably faulty before and after the introduction of electronic documentation, e.g. TDM was frequently requested before steady state conditions were attained. The speed of the processing of the tests was similar before and after the change, and the quality of the laboratory analyses was similar regarding accuracy and precision. Definite recommendations with regard to the dosage strategy of the requested substances frequently were not noticed by the physicians. Only the latency between reporting of results and dose adaptation was shortened. In the complete consideration of this thesis it can be summariized that the work contributed to the improvement in the TDM of antidepressants. Further interventions are necessary to minimize application errors regarding clinical application