Synthese hochsubstituierter Pyrrolidine aus alpha-Aminonitrilen und alpha-(Alkylidenamino)-nitrilen

Viele substituierte Pyrrolidine zeigen eine hohe Affinität zu biologischen Makromolekülen wie zu G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Ionenkanälen oder Enzymen. Eine synthetische Route zur Darstellung von Pyrrolidinen mit der Möglichkeit, alle fünf Ringatome variabel zu substituieren, ist daher von Interesse für die pharmazeutische Forschung. In der vorliegenden Arbeit werden zwei neue Synthesestrategien zur Darstellung hochsubstituierter Pyrrolidine vorgestellt: Die 1,4-Addition von -Aminonitrilen an ,-ungesättigte Carbonylverbindungen liefert cyclische Zwischenprodukte, die in einer Eintopfreaktion zu Pyrrolidinen reduziert werden können. Die Cyanogruppe wird dabei im Reduktionsschritt aus dem Molekül entfernt, so dass keine unerwünschten Funktionalitäten im Zielmolekül zurückbleiben. In analoger Weise reagieren -(Alkylidenamino)-nitrile mit ,-ungesättigten Carbonylverbindungen. Nach Reduktion der Intermediate können polysubstituierte Pyrrolidine erhalten werden. Im Gegensatz zu -Aminonitrilen lassen sich -(Alkylidenamino)-nitrile allerdings auch mit CH-aciden ,-ungesättigten Carbonylverbindungen umsetzten, und erlauben so die Darstellung von substituierten Pyrrolidinen, die mit der zuerst genannten Methode nicht zugänglich sind. Die Übertragung beider Synthesestrategien auf die Darstellung von polycyclischen Pyrrolidinen wie dem Alkaloid Crispin A wird ebenfalls in dieser Arbeit beschrieben.Various substituted pyrrolidines exhibit high affinities for biological target molecules such as G-protein-coupled receptors, ion channels or enzymes. A synthetic route for the preparation of pyrrolidines to introduce variable substituents at all five positions of the heterocycle is therefore of interest for pharmaceutical research. Two new synthetic strategies for the preparation of highly substituted pyrrolidines are described in this work. nThe 1,4-Addition of -aminonitriles to ,-unsaturated carbonyl compounds yields cyclic intermediates, which can be reduced to the corresponding pyrrolidines in a one-pot reaction sequence. The nitrile group is removed during the reduction step and no undesired functional group remains in the target molecule. -(Alkylidenamino)-nitriles can be used in a similar fashion. Addition to ,-unsaturated carbonyl compounds and reduction of the intermediates yields pyrrolidines. Unlike the -aminonitriles they can also be added to ,-unsaturated carbonyl compounds bearing acidic protons. -(Alkylidenamino)-nitriles therefore allow the synthesis of other substituted pyrrolidines compared to the synthetic route using -aminonitriles. The application of these synthetic protocols for the preparation of polycyclic pyrrolidines like Crispin A is also described in this work