Tolerance and immunity to human tumor-associated antigens

Tumor-assoziierte Antigene (TAA) repräsentieren wichtige Zielstrukturen in zytotoxischen T-Zell (ZTL)-basierten Immuntherapien zur Behandlung maligner Erkrankungen. Die Tatsache, dass TAA nicht spezifisch nur in Tumoren sondern auch in nicht-transformierten Zellen vorhanden sind, kann infolge verschiedener Toleranz-Mechanismen zur Eliminierung von ZTL führen, deren T-Zell-Rezeptoren eine hohe Affinität für TAA besitzen. Entsprechend erfordert die Entwicklung effektiver Immuntherapeutika die genaue Analyse des verfügbaren T-Zell-Repertoires mit Spezifität für ein gegebenes TAA.Die Arbeit fokusierte das Tyrosinase (369-377) ZTL-Epitop, das im Komplex mit HLA-A*0201 (A2.1) auf der Zell-Oberfläche von malignen Melanomen und verschiedenen nicht-transformierten Zellen präsentiert wird. Es wurde gefunden, dass sowohl das humane als auch das murine Tyrosinase (369-377)-spezifische ZTL-Repertoire durch Selbst-Toleranz kompromittiert ist und dass diese Toleranz weder durch Verwendung einer bestimmten Peptid-Variante noch durch Interferenz mit CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen oder CTLA-4 umgangen werden kann. Diese Ergebnisse wurden anschließend auf ein anderes Krankheitsmodell, das Multiple Myelom (MM), adaptiert. Unter Umgehung von Selbst-Toleranz in A2.1-transgenen Mäusen wurde gezeigt, dass Transkriptionsfaktoren, die die terminale Differenzierung von B-Zellen in maligne und nicht-maligne Plasmazellen diktieren, als MM-assoziierte ZTL-Epitope dienen können.Diese Arbeit bietet einen bedeutenden und innovativen Beitrag zur Gestaltung von Tyrosinase-basierten Melanom- und MM-reaktiven Immuntherapien.Tumor-associated antigens (TAA) are major target molecules of cytotoxic T lymphocyte (CTL)-based immunotherapies for malignant disease. Because TAA are not specifically expressed in tumors but are also present in nontransformed cells, CTL bearing high-affinity T cell receptors for TAA are often lost from the responding T cell repertoire due to self-tolerance. Thus, to design effective immunotherapeutics, the level of tolerance for a given TAA requires extensive immunological analysis.This study focused on the tyrosinase (369-377) CTL epitope that is presented by malignant melanoma and various nontransformed cells in association with HLA-A*0201 (A2.1). It was found that tyrosinase (369-377)-reactive CTL in A2.1-transgenic mice and, importantly, in man were affected by partial tolerance that cannot be bypassed by the employment of a given peptide variant or by interfering with CD4+CD25+ T regulatory cells or CTLA-4. These results were subsequently adapted on a different malignancy, multiple myeloma (MM). By circumventing self-tolerance in HLA-transgenic mice it was shown that transcription factors inherently involved in the terminal differentiation of mature B lymphocytes into malignant and non- malignant plasma cells, such as PRDI-BF1 and XBP-1, provide MM-associated CTL epitopes. This work is an important and innovative contribution to the design of tyrosinase-based anti-melanoma and MM-reactive immunotherapeutics