Characterization and biological significance of STAT2-dependent but STAT1-independent type I interferon-mediated transcriptional responses

Wydział BiologiiInterferony (IFN) są cząsteczkami pełniącymi ważną funkcję w obronie organizmów przed infekcjami wirusowymi. IFN typu I indukują ekspresję genów ISG z udziałem szlaku sygnalizacyjnego JAK/STAT. Homodimery STAT1 inicjują transkrypcję genów zawierających w sekwencji promotorowej domenę GAS. Kompleksy ISGF3 złożone ze STAT1, STAT2 i IRF9 aktywują ekspresję genów posiadających w swej sekwencji promotorowej ISRE. Dane literaturowe wskazują na istnienie ścieżki sygnalizacji niezależnej od STAT1, gdzie funkcję ISGF3 może zastąpić STAT2/IRF9. Nasze badania wskazują, że regulacja transkrypcji indukowana IFNα jest w dużej mierze zależna od typu komórek. Dostateczna ilość składników kompleksu ISGF3 występujących w komórkach, jak również profil fosforylacji=aktywacji czynników STAT dyktuje naturę i czas trwania odpowiedzi na IFN. Udział kompleksów ISGF3 i/lub STAT2/IRF9 w odpowiedzi na IFN zależy od modulacji aktywności czynnika STAT1. Nasze badania rzucają światło na wielorakie efekty działania IFN w różnych typach komórek i poprawią rozumienie funkcjonowania alternatywnych szlaków, mediowanych IFN typu I, który generuje odpowiedź antywirusową podczas nieobecności białka STAT1. Ten szlak może mieć duże znaczenie w zwalczaniu wirusów, które blokują aktywność STAT1 i tworzenie się kompleksu ISGF3. Zrozumienie tego procesu może przyczynić się do odkrycia nowych terapii interferonowych.Interferons (IFNs) are the cytokines that play an important role in protecting organisms against viral infections. Type I IFNs induce expression of ISG genes via the JAK/STAT signaling pathway. STAT1 homodimers initiate transcription of genes that contain GAS domain in their promoters. ISGF3 complex consisting of STAT1, STAT2 and IRF9 activates the expression of genes by binding to the ISRE sequence in their promoters. The evidence is accumulating for the existence of a STAT1-independent IFNα signaling pathway where STAT2/IRF9 can substitute for the role of ISGF3. Our research indicates that IFNα directed transcriptional regulation is likely to be cell-type-specific. Abundance and phosphorylation kinetics of ISGF3 components dictate the nature and duration of IFNα responses. More importantly, evidence is accumulating to suggest that the contribution of ISGF3 and/or STAT2/IRF9 in the overall IFNα response depends on the modulation of STAT1 activity. Our research sheds light on the multiple effects of IFN on different cell types and improves understanding of alternative IFN-mediated pathways that generate an anti-viral response in the absence of STAT1. This pathway could be important in fighting against viruses that block STAT1 activity and the formation of the ISGF3 complex. Understanding this process can contribute to the discovery of new interferon therapies