Vergleichende Charakterisierung von Genotyp und Phänotyp an identischen Prostatakarzinomgewebeproben und die Korrelation zu klinischen Parametern

Prostatakarzinome sind in Deutschland die häufigste Krebserkrankung bei Männern und stehen nach Karzinomen des Darmes und der Lunge an dritter Stelle der krebsbedingten Todesfälle. Ziel jeder Krebstherapie ist es, den einzelnen Patienten möglichst kurativ und schonend behandeln zu können. Dabei ist es von großer Bedeutung, die Erkrankung frühstmöglich zu erkennen. Durch die Einführung von Früherkennungsmethoden konnten Prostatakarzinome in deutlich früheren Stadien diagnostiziert und einer Behandlung zugeführt werden. Hier zeigt sich jedoch auch eine Besonderheit des Prostatakarzinoms. Aufgrund seiner Heterogenität gibt es Tumore, die extrem langsam wachsen, ohne bedeutsame Größenzunahme, Invasivität oder Metastasierung. In diesen Fällen kann ein Zuwarten („active Surveillance“) mit regelmäßigen Kontrollen als primäre Maßnahme ausreichen. Demgegenüber gibt es Tumore, welche bereits in frühen Stadien ein aggressives Wachstum mit Infiltration benachbarter Strukturen oder Metastasen zeigen und todesursächlich sein können. Hier ist eine kurativ intendierte Therapie, wie etwa Operation oder Bestrahlung, eventuell mit adjuvanter Therapie die Methode der Wahl. Jedoch fehlen etablierte Prognoseparameter, die tatsächlich eine individuelle Risikoabschätzung erlauben. Ziel meiner Arbeit war es, durch molekulargenetische und immunhistochemische Untersuchungen von Prostatektomie-Präparaten und Korrelation mit klinischen Parametern mögliche molekulare prognostische Marker zu identifizieren. Neben der Erfassung der klinischen Verlaufsparameter erfolgte mittels komparativer genomischer Hybridisierung eine Untersuchung zum Nachweis genetischer Aberrationen sowie mittels Immunhistochemie und Fluoreszenz in situ Hybridisierung der Nachweis von TMPRSS-2-ERG Genfusionen. Es ließen sich verschiedene bereits bekannte Veränderungen wie Gewinne auf 8q oder Verluste bei 10q nachweisen, ebenso zeigten sich bisher nicht bis wenig publizierte Veränderungen wie Verluste auf 1p oder 15q. Interessanterweise fand sich eine hohe Anzahl an Aberrationen auf Seiten der Normalgewebeproben, was auf frühe genomische Veränderungen des Prostatakarzinoms hindeuten könnte. Eine Korrelation zwischen CGH-Veränderungen und klinischen Parametern war nur in geringem Umfang möglich, es fand sich ein Zusammenhang zwischen Verlusten auf 8p und PSA-Rezidiven, die Veränderung war jedoch mehrheitlich bei rezidivfreien Tumorproben zu finden. Die im Rahmen meiner Arbeit nachgewiesenen TMPRSS-2-ERG-Genfusionsraten sowie ein Zusammenhang zwischen positivem Fusionsstatus und höherem Staging bestätigen die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen. Aufgrund der kleinen Kohorte waren weitere prognostische Aussagen nicht möglich. Bei der Gegenüberstellung von CGH-Ergebnissen und Genfusionsraten zeigten sich Zugewinne auf 4q und 13 q sowie Verluste auf 8p und 10q häufiger bei positivem Fusionsstatus.Carcinoma of the prostate is the most common cancerous disease among men in Germany and is – following colonic and lung cancer – in third place regarding fatalities induced by cancer. It is the aim of every cancer therapy to treat the patient as curative and gentle as possible. Thereby, it is of great importance to diagnose the disease at the earliest. Thanks to the introduction of methods for an early detection, prostate carcinoma could be diagnosed and treated in significantly earlier stages. However, at this point, there is also a distinctiveness of the prostate carcinoma notable. Due to its heterogeneity, there are tumors that grow extremely slow without any remarkable growth in size, invasiveness or metastatic spread. In these cases, an active surveillance with regular controls could suffice as primary means. In contrast, there are tumors that show aggressive growth in an already early stage combined with an infiltration of adjacent structures or metastases that could lead to fatality. In these cases, a cure-intended therapy – via surgery or radiotherapy – possibly combined with adjuvant therapy is the means of choice. Nevertheless, established parameters of prognosis that allow an individual risk assessment are still missing at the moment. It was the aim of my thesis to identify possible molecular markers by examining prostatectomy specimen moleculargenetically and immunohistochemically and correlating the results with clinical parameters. Alongside the acquisition of clinical parameters of progression, I also conducted an examination to proof genetic aberrations via genomic hybridization as well as an immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization to proof TMPRSS-2-ERG genetical fusions. As a consequence, it was possible to detect several already known alterations such as gains on 8q or losses on 10q. There were also other hardly or not yet published alterations notable, such as losses on 1p or 15q. Interestingly, there was a high number of aberrations found in normal tissue compounds. This hints on early-stage genomic alterations of the prostate carcinoma. A correlation of CGH-alterations and clinical parameters was only possible to a small extent. A coherence of losses on 8p and PSA(?)-relapses was notable, however, this alteration could mostly be found in relapse-free tumor compounds. The rates of TMPRSS-2-ERG genefusions as well as a correlation between positive state of fusion and higher staging attested in my thesis confirm the findings of other research groups. Indeed, due to the small sample, further prognostic assertions were not possible. The juxtaposition of CGH-results and genefusion rates showed gains on 4q and 13q as well as losses on 8p and 10q more often in cases of a positive status of fusion