Enantiomere von Methylendioxy-Designer-Drogen : die Rolle von Cytochrome P450 und Catechol-O-Methyltransferase in ihrem Metabolismus

In the presented studies, the CYP dependent, enantioselective N-dealkylation and demethylenation of the designer drugs MDMA (Ecstasy), MBDB (Eden), and MDEA (Eve) was investigated. Furthermore, the COMT-catalyzed O-methylation of the supposed neurotoxic catecholic metabolites of the aforementioned drugs and the demethylenation of the dealkyl metabolites MDA and BDB was studied. The data clearly indicated a metabolic preference for the S-enantiomer of all investigated compounds, indicating CYP2C19 to be the most selective in all cases. Furthermore, their N-dealkyl-metabolites MDA, BDB are also demethylenated with a preference for their S-enantiomers. Data also suggest that the primary amines are not metabolized as enantioselectively as the secondary amines. The catecholic phase-I metabolites are also enantioselectively methylated with a preference for their S-enantiomer. These findings explain in part the observed different in vivo kinetic of these methylenedioxy designer drugs. Inhibition studies with the catecholic phase-I metabolites DHMA, DHEA, and DHMBB indicated an uncompetitive inhibition of the sCOMT catalyzed dopamine 3-methylation. This inhibition of the dopamine methylation in the central nervous system could be another reason for the drug-induced irreversible damage to central nerve terminals.Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Cytochrom P450 abhängige, enantioselektive N-Desalkylierung und Demethylenierung der Missbrauchsdrogen MDMA, MBDB und MDEA untersucht. Des Weiteren wurden Studien zur COMT-katalysierten O-Methylierung der catecholartigen Phase I Metabolite DHMA, DHEA und DHMBB sowie der Demethylenierung der N-Desalkyl-Metaboliten MDA und BDB angeschlossen. Die erhaltenen Daten dokumentieren eindeutig eine Präferenz für das S-Enantiomer der jeweiligen Stammverbindungen. Das Isoenzym CYP2C19 scheint in diesem Zusammenhang dasjenige Isoenzym mit der größten Enantioselektiviät zu sein. Die N-Desalkyl-Metaboliten der Ausgangsverbindungen wurden ebenfalls enantioselektiv, mit einer S-Präferenz, demethyleniert. Es war jedoch augenfällig, dass die Enantioselektivität bei diesen primären Aminen niedriger zu sein scheint als bei den sekundären Aminen. Auch die catecholartigen Phase I Metabolite der zuvor erwähnten Drogen unterliegen einer die S-Enantiomere bevorzugenden O-Methylierung. Diese Befunde können auch dazu beitragen, die in vivo beobachteten pharmakokinetischen Unterschiede der jeweiligen Enantiomere zu erklären. Abschließend wurden Hemmstudien mit den Metaboliten DHMA, DHEA und DHMBB durchgeführt. Diese zeigten eine nichtkompetetive Hemmung bezüglich der sCOMT-katalysierten 3-O-Methylierung von Dopamin. Diese Hemmung der physiologischen Methylierung könnte mit ein Grund für die beschriebene drogeninduzierte, irreversible Schädigung der Nervenzellendigungen sein