Design, synthesis and biological evaluation of nonsteroidal, potent and selectiv inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 (17beta-HSD1)

Das Enzym 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1) katalysiert den letzten Schritt der Estrogenbiosynthese, die NADPH abhängige Reduktion des schwach wirksamen Estrons zu dem potentesten Estrogen, Estradiol. Estrogene, insbesondere Estradiol, sind an der Entstehung und Proliferation von estrogenabhängigen Erkrankungen wie z.B. Endometriose und Brustkrebs beteiligt. Daher eignet sich 17β-HSD1 als neues Traget in der Therapie solcher Krankheiten. 17β-HSD Typ 2 katalysiert die Reaktion von Estradiol zu Estron und sollte daher durch Inhibitoren der 17β-HSD1 möglichst nicht gehemmt werden. Ein Agonismus am Estrogenrezeptor sollte ebenfalls vermieden werden. Ausgehend von der für das humane Enzym vorliegenden Kristallstruktur und darauf basierenden Molecular Modelling Versuchen wurde ein Grundgerüst entwickelt, ein phenylsubstituierter Bizyklus, der in verschiedenen Positionen substituiert wurde. Die Substitution führte zur Identifizierung von zwei Positionen, die das Einführen von Resten ohne Verlust der Aktivität und Selektivität erlauben. In der Position 1 des 6-Phenylnaphthalene Templates wurde schliesslich eine große Zahl an Substituenten eingeführt, die zu neuen, hoch aktiven und selektiven Inhibitoren der 17β-HSD1 führte. Einige dieser Verbindungen wurden weiteren verschiedenen in vitro Tests unterzogen. Sie zeigten eine hohe metabolische Stabilität an Ratenlebermikrosomen und eine mittlere bis hohe Permeabilität im Caco-2 Assay. Zwei Inhibitoren wurden auch in vivo getestete und wiesen eine schnelle Absorption und eine gute Halbwertszeit von 1.5h auf.Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) catalyzes the NADPH dependent reduction of the weak estrogen estrone into the more potent estradiol, the last step in the formation of estrogens. Estrogens, especially estradiol, have been shown to stimulate the proliferation of hormone dependent diseases. Thus, 17β-HSD1 is an attractive drug target for estrogen dependent diseases such as breast cancer and endometriosis. The type 2 enzyme (17β-HSD2) catalyzes the reverse reaction and should therefore not be affected. Further more estrogen receptor agonism must be avoided. Structure based drug design using the crystal structure of human 17β-HSD1 led to the discovery of novel, selective and potent inhibitors. A scaffold consisting of a phenyl substituted bicyclic moiety was explored as a simplified version of the steroidal substrate, which was substituted at different positions. The substitution led to the identification of two positions which allow the introduction of substituents without loss in activity. Different substituents were introduced in position 1 of the 6-phenylnaphthalene template leading to a large number of active and selective compounds being stable against rat liver microsomes and medium to high permeable as shown in a Caco-2 assay. Two compounds were tested in vivo, too. They showed a fast absorption and a good half life of 1.5h