Unravelling new oncogenic functions of IKKα : towards a better understanding of colorectal carcinogenesis

Numerous studies have shown that the protein kinase IKKα is associated with cancer progression and metastasis in different models. However, the mechanisms underlying IKKα tumorigenic functions are poorly understood. We have here demonstrated that intestinal-specific deletion of IKKα does not affect intestinal homeostasis but greatly decreases tumour formation in the ApcMin/+ background associated with reduced stemness and proliferation. In advanced human colorectal cancer (CRC), we identified a new oncogenic form of IKKα (p45-IKKα) that sustains CRC cell survival downstream of BRAF. We have here shown that IKKα regulates phosphorylation of the DNA damage repair proteins 53BP1 and KAP1 thus facilitating DNA repair in CRC cells after genotoxic stress. Finally, we used patient-derived tumouroids and orthotopic xenograft models to demonstrate the possibility of using BRAF or IKKα inhibitors to enhance the effect of DNA damage-based therapies on CRC.Nombrosos estudis han demostrat que la proteïna quinasa IKKα està associada en diferents models de càncer, amb la progressió tumoral i la metàstasi. No obstant això, els mecanismes subjacents a les funcions tumorigèniques de IKKα són poc coneguts. Hem demostrat que l'eliminació específica de IKKα a l'intestí no afecta l'homeòstasi intestinal a l’hora que disminueix la formació de tumors en el model animal ApcMin/+ associat a una disminució de cèl·lules mare i proliferació cel·lular. En el càncer colorectal (CCR) humà avançat, vam identificar una nova forma oncogènica de IKKα (p45-IKKα) que sustenta la supervivència de les cèl·lules de CCR per sota de BRAF. Hem demostrat que IKKα regula la fosforilació de les proteïnes de reparació de dany a l'ADN, 53BP1 i KAP1, facilitant així la reparació del dany en cèl·lules de CCR després d’estrès genotòxic. Finalment, hem utilitzat tumoroids derivats pacients i models de xenògraf ortotòpic per demostrar la possibilitat d'utilitzar inhibidors de BRAF o IKKα per millorar l'efecte de les teràpies basades en el dany a l'ADN en el càncer colorectal