Novel molecular biomarkers and their clinical consequences in acute myeloid leukemia

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine sowohl zytogenetisch als auch molekulargenetisch äußerst heterogene Erkrankung, die durch die klonale Proliferation myeloider Vorläuferzellen sowie eine Ausreifungsblockade charakterisiert ist. Trotz des in den letzten Jahren zugenommenen Wissens über die Biologie dieser Erkrankung und Weiterentwicklung von Therapiemethoden bleibt das Gesamtüberleben der Patienten mit AML überwiegend schlecht. Damit für mehr Patienten eine Heilung der AML möglich werden kann, sind ein tieferes Verständnis über die funktionellen Zusammenhänge in der Leukämogenese, eine bessere Risikostratifizierung und neue Therapieoptionen erforderlich. Diese Habilitationsschrift fasst Publikationen zusammen, die neue molekulare Biomarker und deren klinischen Einfluss in der AML untersucht haben. Der Fokus liegt auf der Erfassung molekularbiologischer Veränderungen bei Diagnose einer AML oder im Krankheitsverlauf, die die Risikostratifizierung der Patienten verbessern kann. Außerdem gestattet die Arbeit Einblicke in die mit diesen molekularen Markern verbundene Biologie der AML, sowie mögliche neue Therapieoptionen. Der erste bis dritte Abschnitt der Arbeit fokussiert sich auf Genmutationen und Genexpressionen in der AML. Es wird dargelegt, wie das Vorhandensein bestimmter Fusionstranskripte (hier CBFB-MYH11), rekurrenter Mutationen allein (hier im DNMT3A Gen) sowie als Teil genetischer Risikoklassifikationssysteme (hier die genetischen Risikogruppen des European LeukemiaNet) und die abberrante Expression AML-assoziierter Gene (hier BAALC, ERG und MN1) Beiträge zur Prognoseabschätzung der AML bieten. Darüber hinaus hat sich in den letzten Jahren die entscheidende Rolle von MicroRNAs in der Pathophysiologie der AML herausgestellt. Heute weiß man, dass für die Leukämieentstehung und die Aggressivität der Erkankung schon die Dysregulation einer einzelnen microRNA entscheidend sein kann. Im vierten Abschnitt wird auf den progostischen Einfluss der Expressionslevel zweier MicroRNAs – miR-181a und miR-29b – und deren klinische und biologische Konsequenzen eingegangen. Außerdem wird dargestellt, wie verschiedene therapeutische Interventionen zu günstigen Änderungen des Expressionsniveaus dieser beiden neuen Biomarker und so zu potentiell neuen Therapiestrategien in der AML führen können. Weiterhin wächst die Erkenntnis, dass in der AML so gennannte Leukämie-initiierende Zellen für Therapieresistenz und Rezidive verantwortlich zu sein scheinen. Der letzte Abschnitt dieser Habilitationsschrift fokussiert sich auf das CD34+/CD38- Zellkompartiment, welches einen Großteil der Leukämie-initiiernden Zellen enthält. Es wird gezeigt, dass die Bestimmung der Größe des CD34+/CD38- Zellkompartiments bei Diagnose geeignet ist, AML Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko nach allogener Stammzelltransplantation zu identifizieren. Zusammenfassend zeigt die Arbeit verschiedene Ansätze, wie neue molekulare Biomarker zu einer besseren Risikostratifizierung und einem tieferen Verständnis der AML zugrunde liegenden Biologie führen können. Des Weiteren beschreibt sie Möglichkeiten der therapeutischen Intervention und weist insgesamt auf die klinischen Implikationen dieser neuen Biomarker hin