Einfluss genetischer Varianten auf den Fett- und Zuckerstoffwechsel bei Kindern

Ziel dieser Arbeit war es Kandidatengene, die mit der Entwicklung von Adipositas assoziiert sind, auf eine veränderte Kopienzahl zu untersuchen. Zwar fanden wir in den von uns ausgewählten Genen keine Veränderungen der Kopienzahl, es gelang uns jedoch der Nachweis eines Nukleotid-Polymorphismus in SIM1 (rs3734354). Für diesen konnten wir erstmals eine Assoziation mit Parametern der Adipositas in einer Kinderkohorte zeigen. Weiterführend untersuchten wir die Effekte von Typ-2-Diabetes-assoziierten SNPs auf Glukosehomöostase und Insulinmetabolismus. Wir fanden eine Assoziation von rs2877716 (ADCY5) mit einer verminderten Insulinsekretion und von rs17271305 (VPS13C) mit einem erhöhten Nüchternglukosespiegel. Zusammenfassend unterstreichen die Effekte von SNPs wie VPS13C und ADCY5 die Komplexität der bisher unvollständig verstandenen Interaktionen von Alter, Genotyp und Phänotyp auf die Entwicklung des Typ-2-Diabetes. Für die Entwicklung der Adipositas scheinen Veränderungen der Kopienzahl in den untersuchten Genen bei übergewichtigen Kindern eine untergeordnete Rolle zu spielen. Weiterführende Arbeiten sind zur Erklärung der Heritabilität beider Krankheitsbilder und der komplexen Interaktionen von Phänotyp und Genotyp notwendig.:1 Bibliographische Beschreibung 2 Einführung 2.1 Bedeutung und Interaktion von Diabetes und Adipositas 2.2 Überblick Genetik Adipositas und Typ-2-Diabetes: Epidemiologie, Monogen vs. Polygen und Methodik 2.3 Der Leptin-Melanocortin Kreislauf 2.4 Überblick über Gene des Leptin-Melanocortin Kreislaufs (Leptin, POMC, MCR, SIM1) 2.5 Von Adipositas zu Diabetes 2.6 Charakteristik der Typ-2-Diabetes Kandidatengene (GIPR, ADCY5, GCKR, VPS13C) 2.7 Ziele der Arbeit 3 Publikation 1 'Copy number variations in “classical” obesity candidate genes are not frequently associated with severe early-onset obesity in children' 4 Publikation 2 'Effects of Genetic Variants in ADCY5, GIPR, GCKR and VPS13C on Early Impairment of Glucose and Insulin Metabolism in Children' 5 Zusammenfassung der Arbeit 6 Literaturverzeichnis 7 Anlagen 7.1 Supplementary Methods, Publikation 1 7.2 Supplementary Methods, Publikation 2 7.3 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 7.4 Erklärung über den wissenschaftlichen Beitrag des Promovenden an der ausgewählten Publikation 7.5 Lebenslauf 7.6 Publikationsverzeichnis 7.7 Danksagun