Avaliação do efeito modulador de diferentes estatinas sobre danos ao DNA induzidos pela doxorrubicina em células somáticas de Drosophila melanogaster

Statins are antilipemics drugs that promote inhibition of HMG-CoA reductase, an essential enzyme in the cholesterol biosynthetic pathway. Besides inhibiting cholesterol synthesis, can also inhibit the formation of other products, such as isoprenoids, which confers additional benefits this class of drugs, among which, antiproliferative, anti-invasive and pro-apoptotic effects. This thesis has been developed in order to assess the mutagenic/recombinogenic effect of three commonly prescribed statins: atorvastatin, rosuvastatin and simvastatin as well as the possible modulatory effects of statins on DNA damage induced by doxorubicin (DXR), an antitumor drug that promotes intercalation with the DNA molecule and produces free radicals. This analysis was performed using the somatic mutation and recombination test (SMART) in Drosophila melanogaster. For this analysis, larvae descendants from the standard (ST) cross and the high bioactivation (HB) cross were treated chronically with five concentrations of each statin alone and in combination with DXR (in a co-treatment system). The results revealed no mutagenic/recombinogenic effect for the three statins tested. The analysis of the co-treated descendants (DXR + statins) revealed a modulating effect of statins on damages induced by DXR in D. melanogaster. This modulating effect, however, was different among the tested drugs. Such a response was observed at all concentrations in the descendants of the ST and HB crosses treated with rosuvastatin; only in descendants of the HB cross treated with atorvastatin and especially in descendants of the ST cross treated with simvastatin. These results show that although statins have the same mechanism of action, there are differences in the effectiveness of responses observed for each statin individually. Induction of apoptosis and, primarily, antioxidant activity appear to be the main mechanisms involved in reducing the frequency of mutant spots and consequent modulation of the damage induced by DXR in D. melanogaster.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorDoutor em Genética e BioquímicaAs estatinas são fármacos antilipêmicos que promovem inibição da HMG-CoA redutase, enzima essencial na via de biossíntese do colesterol. Além de inibir a síntese do colesterol, elas podem atuar inibindo a formação de outros produtos, como os isoprenoides, o que confere a essa classe de drogas benefícios adicionais, dentre os quais, efeitos antiproliferativos, anti-invasivos e pró-apoptóticos. A presente tese foi desenvolvida com o objetivo de avaliar o efeito mutagênico/recombinogênico de três estatinas amplamente difundidas no mercado: atorvastatina, rosuvastatina e sinvastatina, bem como os possíveis efeitos moduladores dessas estatinas sobre danos ao DNA induzidos pela doxorrubicina (DXR), um fármaco antitumoral, que promove intercalação com a molécula de DNA e produz radicais livres. Tal análise foi realizada por meio do teste para detecção de mutação e recombinação somática (SMART), em asas de Drosophila melanogaster. Para isso, larvas descendentes dos cruzamentos padrão (ST) e de alta bioativação (HB) foram tratadas cronicamente com cinco concentrações de cada estatina, isoladamente e em associação com a DXR (em sistema de co-tratamento). Os resultados revelaram ausência de efeito mutagênico/recombinogênico para as três estatinas testadas. A análise dos descendentes co-tratados (DXR + estatinas) revelou um efeito modulador dessas estatinas sobre os danos induzidos pela DXR em D. melanogaster. Esse efeito modulador, entretanto, foi distinto entre os fármacos testados. Tal resposta foi verificada em todas as concentrações nos descendentes dos cruzamentos ST e HB tratados com rosuvastatina; apenas em descendentes do cruzamento HB tratados com atorvastatina e, principalmente, nos descendentes do cruzamento ST tratados com sinvastatina. Esses resultados denotam que, embora as estatinas possuam o mesmo mecanismo de ação, existem diferenças quanto à eficácia das respostas observadas para cada estatina individualmente. A indução de apoptose e, principalmente, a atividade antioxidante dessa classe de drogas parecem ser os principais mecanismos envolvidos na redução da frequência de manchas mutantes e a consequente modulação do dano induzido pela DXR em D. melanogaster