Testing the network hypothesis for schizophrenia and autism spectrum disorder using whole exome sequencing data

Schizophrenia (SCZ) and autism spectrum disorder (ASD) are psychiatric diseases with complex inheritance. Genetic studies have not identified susceptibility genes to adequately explain the heritability and the etiology of these diseases is largely unknown.We identified susceptibility genes enriched for de novo mutations (DNMs) in at least two independent whole exome sequencing (WES) publications. Genes associated with hypertrophic cardiomyopathy (HC) were used as control genes. We selected for rare inherited and DNMs in the ASD network using a WES dataset (2392 ASD families) and in the SCZ network using three independent WES datasets (35 trios; 598 trios; 5090 case controls). We compared the mutation load in the 'disease network' between affected and unaffected individuals for each dataset. The analyses were repeated using the 'HC network'. 14 SCZ genes and 143 ASD genes were identified. When using the 598 SCZ trios, probands were enriched in functional variants relative to the average mutation load of parents in the SCZ network (p = 0.04) but not in the HC genes (p = 0.23). All functional variants identified in the SCZ network were inherited. Similar results were obtained using the case control dataset (SCZ network: p = 0.02; HC network: p = 0.09). When analyzing ASD sibpairs, unaffected siblings were significantly enriched in functional variants in the ASD network (p = 0.02) but also throughout the exome based on a permutation analysis using all genes with functional variants. When controlling for sequencing depth through a conditional logistic regression and applying stricter filtering criteria, the difference was not statistically significant (p = 0.1358).We provide preliminary evidence that the accumulation of rare variants (mainly inherited) in the identified SCZ susceptibility genes is associated with SCZ. However, this was not the case for the ASD dataset that we had access to.La schizophrénie (SCZ) et le trouble du spectre autistique (ASD) sont des maladies psychiatriques avec des héritages complexes. Les études génétiques n'ont pas identifié des gènes de susceptibilité pour expliquer l'héritabilité et l'étiologie de ces maladies est inconnue. Nous avons identifié les gènes de susceptibilité de maladies enrichies pour les mutations de novo (DNM) signalés par au moins deux publications de séquençage complet (WES). Les gènes témoins sont associés à la cardiomyopathie hypertrophique (HC). Nous avons sélectionnées des variantes rares (héréditaires et de novo) des gènes ASD en utilisant 2392 familles atteints du ASD et des gènes SCZ en utilisant 35 trios, 598 trios et 5090 individus affectés/non affectés. Nous avons comparé le nombre des mutations dans le 'réseau de maladie' entre les individus affectés et non affectés. L'analyse a été répétée en utilisant les gènes de HC. 14 gènes de SCZ et 143 gènes de ASD ont été identifié. Les proposants de les 598 trios ont été enrichis en variantes fonctionnelles du réseau de SCZ par rapport à la moyenne nombre de mutations de leurs parents (p = 0,04) mais pas dans les gènes de HC (p = 0,23). Les variantes dans les gènes de SCZ ont été héritées. Résultats similaires one été observé pour les 5090 individus affectés et non affectés (SCZ: p = 0,02; HC: p = 0,09). L'ordre de l'analyse de ASD, les frères et sœurs (FES) non affectés ont été enrichis en variantes fonctionnelles par rapport aux proposants dans les gènes de ASD (p = 0.02) et aussi tout au long de l'exome basé sur des permutations en utilisant tout les gènes avec les variantes fonctionnelles. Ce résultat n'est pas significative (p = 0.1358) lors de la comptabilisation de l'effet de séquençage par une régression logistique conditionnelle et en utilisant les critères de filtrage plus stricts. On observe que l'accumulation de variantes rares (principalement héréditaires) dans le réseau de 14 gènes est associée à SCZ. Cependant, ce n'était pas le cas pour l'ensemble de données ASD auquel nous avons eu accès