The role of metabotropic glutamate type 5 receptors in amphetamine sensitization: Investigations in humans and rodents

Psychostimulant sensitization is a well-described phenomenon wherein behavioral responses to stimulant drugs like amphetamine and cocaine become stronger with subsequent doses. These behavioral changes co-vary with neurochemical changes within mesolimbic pathways, including increases to dopamine transmission and diverse alterations to glutamate signaling. It has been proposed that these sensitized responses could contribute to a number of psychiatric conditions, with particularly compelling links to substance use disorders and schizophrenia. Within the glutamate system, metabotropic glutamate type 5 receptors (mGluR5) are thought to play an important role in these processes. These receptors regulate strength and plasticity of signaling throughout much of the brain and are implicated in a wide range of neurological and psychiatric diseases, including mood, anxiety, and substance use disorders. The expression of mGluR5 is altered following extensive exposure to stimulant drugs in laboratory animals and in people with severe stimulant use disorders, but it is not known how soon these effects develop. Thus, the primary objective of the present study was to assess mGluR5 binding sites during amphetamine sensitization in humans and in rodents.The availability of mGluR5 binding sites was measured with positron emission tomography and the tracer [11C]ABP688 following regimens of repeated amphetamine or placebo. Among people who received placebo, the PET measure showed moderate variability between sessions and was not measurably influenced by physiological or subjective measures. In humans and mice that received three doses of d-amphetamine, average mGluR5 binding did not differ from baseline or controls. However, in mice that received five doses of amphetamine, small but significant reductions in mGluR5 binding were observed in the nucleus accumbens and dorsal striatum. Moreover, using correlation analyses, we noticed that low mGluR5 binding was associated with increased sensitivity to the drug. This correlation was observed both in humans and mice. Finally, using a validated serum and immunofluorescence super-resolution microscopy in the mouse striatum we identified mGluR5 expression at excitatory cortico-striatal synapses along the dendrites of medium spiny neurons. This suggests that mGluR5 receptors promote activity and plasticity through cortico-striatal projections. Together, these findings suggest that low mGluR5 after the initiation of drug intake could be a potential risk factor in the vulnerability to psychostimulant use disorders. Higher levels of the receptor may play a protective role during early stimulant use and against susceptibility to associated psychiatric disorders.La sensibilisation aux médicaments psychostimulants est un phénomène bien décrit dans lequel les réponses comportementales aux stimulants comme l'amphétamine et la cocaïne deviennent plus fortes avec les doses répetées. Ces changements comportementaux sont corrélés avec les changements neurochimiques dans les régions mésolimbiques, y compris l'augmentation de la transmission de la dopamine et diverses altérations de la signalisation du glutamate. Il a été proposé que ces réponses sensibilisées pourraient contribuer à un certain nombre de troubles psychiatriques. Les liens avec les troubles de l'usage des substances et la schizophrénie sont particulièrement convaincants.Dans le système du glutamate, les récepteurs métabotropiques du glutamate de type 5 (mGluR5) joueraient un rôle important dans ces processus. Ces récepteurs régulent la force et la plasticité de la signalisation dans une grande partie du cerveau et sont impliqués dans un large éventail de maladies neurologiques et psychiatriques, notamment les troubles de l'humeur, l'anxiété et la toxicomanie. L'expression de mGluR5 est modifiée suite à une exposition prolongée à des médicaments stimulants chez les animaux de laboratoire et chez les personnes souffrant de troubles sévères de l'usage de stimulants, mais on ne sait pas dans quel délai ces effets se développent. L'objectif principal de la présente étude était donc d'évaluer les sites de liaison du mGluR5 au cours de la sensibilisation aux amphétamines chez l'homme et chez les rongeurs. La disponibilité des sites de liaison de mGluR5 a été mesurée avec la tomographie par émission de positons et le traceur [11C]ABP688 suivant des schémas de répétition d'amphétamine ou de placebo. Parmi les personnes ayant reçu un placebo, la mesure de la TEP a montré une variabilité modérée entre les séances et n'a pas été fortement influencée par des mesures physiologiques ou subjectives. Chez les humains et les souris ayant reçu trois doses de d-amphétamine, la liaison au mGluR5 ne différait pas de l'état initial ou des groupes témoins. Cependant, chez les souris ayant reçu cinq doses d'amphétamine, des réductions faibles mais significatives de la liaison du mGluR5 ont été observées dans le noyau accumbens et le striatum dorsal. De plus, en utilisant des analyses de corrélation, nous avons remarqué que la faible liaison au mGluR5 était associée à une sensibilité accrue au médicament. Cette corrélation a été observée à la fois chez l'homme et chez la souris. Enfin, en utilisant une microscopie à super-résolution et immunofluorescence validée dans le striatum de souris, nous avons identifié une expression de mGluR5 au niveau des synapses cortico-striées excitatrices le long des dendrites des neurones épineux moyens. Cela suggère que les récepteurs mGluR5 favorisent l'activité et la plasticité par des projections cortico-striatales.Ensemble, ces résultats suggèrent qu'un faible taux de mGluR5 après l'initiation de la prise de médicament pourrait constituer un facteur de risque potentiel dans la vulnérabilité aux troubles de l'utilisation des psychostimulants. Des niveaux plus élevés du récepteur peuvent jouer un rôle protecteur lors de l'utilisation précoce de stimulants et contre la sensibilité aux troubles psychiatriques associés