Role of the infralimbic cortex in depression: Functional connectivity and behavioral phenotypes

Tesis llevada a cabo para conseguir el grado de Doctor por la Universidadde Barcelona.--2017-12-15.--Excelente cum laudeLa depresión mayor es una de las principales causas de incapacidad en el mundo, con elevado impacto socioeconómico debido principalmente a su alta prevalencia y la larga duración de los episodios depresivos. Además, los fármacos antidepresivos más utilizados (inhibidores selectivos de recaptación de serotonina -5-HT- o SSRI; e inhibidores dobles de la recaptación de 5-HT y noradrenalina (NA) o SNRI) poseen dos grandes inconvenientes: baja eficacia y lentitud de acción. En la última década, se han propuesto dos nuevas estrategias antidepresivas que podrían superar estas limitaciones: la estimulación cerebral profunda (DBS) de zonas ventrales de la corteza prefrontal (CPF) y la administración sistémica del antagonista no competitivo de los receptores NMDA de glutamato, ketamina. A diferencia de los fármacos clásicos, DBS y ketamina producen efectos antidepresivos rápidos. Estudios de neuroimagen han mostrado alteraciones metabólicas en zonas ventrales de la CPF medial en pacientes con depresión. También se ha descrito una reducción del volumen en esta área, que estaría asociada a una disminución del número de células gliales. En ratas, la CPF medial se divide principalmente la corteza prelímibica (PrL, dorsal) e infralímbica (IL, ventral). Estas áreas presentan diferente conectividad con áreas subcorticales del cerebro, lo cual sugiere que podrían tener diferentes funciones. Así, bajo la hipótesis de trabajo que PrL y IL contribuyen de forma diferente en la regulación de los estados de ánimo, hemos estudiado las consecuencias comportamentales, neuroquímicas y de circuitería, tras aumentar la neurotransmisión glutamatérgica en ambas áreas. Para ello, hemos bloqueado selectivamente el principal transportador glial de glutamato, GLT-1.Nuestros resultados muestran que el aumento de glutamato en IL, pero no en PrL, produce efectos antidepresivos inmediatos en ratas. Estos efectos requieren la activación de receptores AMPA y están mediados por 5-HT. De manera interesante, la activación de las cortezas PrL y IL produce diferentes patrones de actividad subcortical. Concretamente, tras la activación de la corteza IL se producen cambios importantes en la zona del cerebro medio, donde se encuentra el núcleo dorsal del rafe (DR). Estás alteraciones metabólicas estarían implicadas en los efectos antidepresivos, dado los cambios observados en la neurotransmisión serotoninérgica. Además, el aumento de la concentración de glutamato en la corteza IL produce un aumento de actividad en neuronas del DR, así como un aumento de liberación de serotonina local en DR y áreas de proyección (como IL e hipocampo). Los efectos antidepresivos observados dependen de los receptores post-sinápticos de serotonina 5-HTlA localizados en la corteza IL. Finalmente, hemos observado que los auto­receptores 5-HTlA del DR limitan el mantenimiento de la respuesta antidepresiva a las 24h. En resumen, nuestros resultados indican que un aumento de la neurotransmisión glutamatérgica específicamente en la corteza IL produce efectos antidepresivos, que estarían mediados por una activación del circuito IL - DR.Aquesta tesis doctoral ha estat finançada a través dels següents projectes: 1. Papel de la corteza infralímbica en depresión: conectividad funciuonal y desarrollo de un modelo animal. Amb codi: SAF2012-35183. Finançada per el Ministerio de Economía y Competitividad. Cofinançada per FEDER. 2. Alteraciones de la corteza infralímbica en depresión: mecanismo de acción de nuevas estrategias antidepresivas. Amb codi: SAF2015-68346. Finançada per el Ministerio de Economía y Competitividad. Cofinançada per FEDER. 3. Grup d’Investigació consolidat, Neuroquímica i Neurofarmacologia. Amb codi 2014SGR798. Finançat per la Generalitat de Catalunya. I ha sigut realitzada amb la següent beca predoctoral: Ayudas para contratos predoctorales para la formación de doctores (FPI). Amb codi: BES2013-063241. Finançada per el Ministerio de Economía y Competitividad.Peer reviewe