Les outils QSAR dans un contexte réglementaire : l’importance d’une validation scientifique externe

Toxicological effects and chemical structure can be related quantitatively or qualitatively through QSAR modeling (Quantitative structure-activity relationship). During the past decade, the development of QSAR tools has continued to progress especially because of the requirements of new European legislations (REACH and 7th amendment to the EU Cosmetics Directive) that encourage and support the implementation of alternative methods to animal testing including QSAR models. In order to facilitate the regulatory use of QSAR tools, the management of the environment directorate of the OECD and the former ECB (European Chemicals Bureau) have made available two free software tools (the “QSAR Toolbox” and “Toxtree”). Both tools allow the user to use several QSAR models and in particular the “Benigni/Bossa” rule-based system for predicting the mutagenic and carcinogenic potential of chemicals on the sole basis of chemical structure. Given the regulatory role of the OECD QSAR Toolbox and Toxtree, the INERIS and the CTIS jointly carried out a scientific validation of the QSAR models that form the “Benigni-Bossa” rule-based system. The main results of this study show that several conceptual and software related problems can, in some specific cases, give raise to wrong predictions.La mutagenèse et la carcinogenèse sont deux effets toxicologiques qui font partie des informations toxicologiques à fournir dans le cadre de plusieurs règlements sur les substances chimiques et notamment du règlement RE ACH. Les effets mutagènes sont habituellement caractérisés de façon relativement économique et rapide par le biais du test d’Ames qui quantifie le potentiel mutagène d’une substance grâce à une quantification du taux de révertants de souches de S. typhimurium auxotrophes pour l’histidine. En revanche, la détermination expérimentale du potentiel cancérogène des produits chimiques est particulièrement onéreuse. Le coût d’une étude de cancérogenèse chez le rongeur peut aller jusqu’à un million de dollars par substance. Ce coût élevé, ajouté à la préoccupation croissante pour le bien-être des animaux, encourage, en particulier, la mise au point de modèles QSAR pour la prédiction du potentiel cancérogène des produits chimiques. Dans ce contexte, le système « Benigni/Bossa » pour l’analyse des propriétés carcinogènes et mutagènes joue un rôle important en raison de son exhaustivité et de son intégration dans deux outils disponibles gratuitement : la boîte à outils QSAR de l’OCDE (OCDE, 2010) et Toxtree. Le travail effectué en collaboration entre l’INER IS et le CTIS (Centre de traitement de l’information scientifique) se proposait d’analyser la validité du système « Benigni/Bossa » en tant que tel et de son implémentation dans ces deux outils (boîte à outils QSAR de l’OCDE versions 1.1.01 et 1.1.02 et Toxtree version 1.6)