Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel activées par voie enzymatique dans le cadre des stratégies de chimiothérapie anticancéreuse ADEPT et PMT

M. H. BOUCHARD RapporteurM. Y. CHAPLEUR RapporteurM. P. COUVREUR ExaminateurM. F. TILLEQUIN ExaminateurPaclitaxel (Taxol®), and its semisynthetic analog docetaxel (Taxotere®), belong to a family of antitumoral agents whose original features include an inusual tetracyclic core and an innovative mechanism of action. Indeed, they target tubulin, a protein of the mitotic spindle. Though they are widely used in clinic (breast, ovary and lung cancers), yet they display a major drawback : their acute toxicity and way of administration induct severe side-effects. Also, some problems of drug resistance appear as well. An efficient way of improving these compounds is to transform them in less cytotoxic more hydrophilic prodrugs. This allows a more target-directed delivery, more specific for tumors. These prodrugs could be then used in such strategies as PMT (Prodrug Mono Therapy) or an immuno-targeted one like ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy). To this end, glucuronated prodrugs of paclitaxel and docetaxel have been designed and synthesized. The spacer used is a double one, connecting a p-hydroxybenzyl carbamate with a diamine tether. In order to validate this approach, these prodrugs have been biologicaly evaluated (stabilities, cytotoxicities, enzymatic hydrolyses). The double spacer showed good results, especially efficient release of the drug from the prodrug when incubated with the proper enzyme. Compared to former spacers used, it showed improved properties. The design and synthesis of other spacers suitable for the preparation of such prodrugs are also described.Le paclitaxel (Taxol®) et son analogue hémisynthétique le docetaxel (Taxotere®) appartiennent à une famille d'agents antitumoraux dont l'originalité réside dans leur structure tétracyclique inusuelle et complexe, et surtout dans leur mécanisme d'action. Ils ont en effet pour cible principale une protéine constitutive du fuseau mitotique, la tubuline. Bien que très utilisés en clinique (cancers du sein, de l'ovaire, du poumon), ils présentent un inconvénient majeur pour leur emploi : leur grande toxicité et leur mode d'administration induisent de graves effets secondaires. De plus, des phénomènes de résistance apparaissent également. Une méthode efficace d'amélioration de ces composés est de les transformer en prodrogues moins cytotoxiques et plus hydrosolubles. L'intérêt prépondérant de cette transformation apparaît dans la possibilité de délivrer ces produits de manière mieux ciblée, plus spécifique des tumeurs. Elles pourront alors être utilisés dans le cadre du concept PMT (Prodrug Mono Therapy) ou dans une stratégie immunociblée de type ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy). Dans cette optique, des prodrogues glucuronylées du paclitaxel et du docetaxel ont été conçues et synthétisées. L'espaceur employé est un espaceur double, reliant un carbamate de p-hydroxybenzyle à une chaîne diamine. Ces prodrogues ont été évaluées biologiquement (stabilité, cytotoxicité, hydrolyse enzymatique) pour valider cette approche. L'utilisation du nouvel espaceur a donné des résultats satisfaisants, en particulier pour les hydrolyses enzymatiques qui ont été améliorées par rapport à celles des prodrogues décrites précédemment. La conception et la synthèse de différents espaceurs applicables à la préparation d'autres prodrogues sont également présentées