Major histocompatibility complex class I presentation and CD8 T cell responses during cerebral toxoplasmosis

Les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I (CMH I) contrôlent la plasticité synaptique dans le système nerveux central (SNC) et plusieurs travaux expérimentaux suggèrent des interactions antigène-dépendantes entre des neurones infectés par des virus et les lymphocytes T CD8. Cependant, le rôle de la présentation des antigènes par le CMH I des neurones sur la physiopathologie de l'infection par Toxoplasma gondii (T. gondii) n'a pas encore été clarifié. Après la dissémination aigue sous forme de tachyzoites, T. gondii se convertit en bradyzoites, forme persistante dans les neurones du SNC. Chez les individus immunocompétents, la toxoplasmose latente est associée à des variations des fonctions cognitives ainsi qu'à des pathologies neuropsychiatriques. Les sujets dont le système immunitaire est dysfonctionnel peuvent développer une encéphalite létale causée par T. gondii, qui est caractérisée par une réplication du parasite, une infiltration massive et des agrégats leucocytaires et l'activation des cellules gliales. Les lymphocytes T (LT) CD8 et le CMH I sont des facteurs-clés contrôlant la résistance à l'encéphalite. Utiliser les LT CD8 pour éliminer les kystes chez des sujets à risque est une piste thérapeutique intéressante en raison de l'absence d'approches pharmacologiques ciblant les bradyzoites. A ce jour, les mécanismes et la pertinence fonctionnelle de la présentation des antigènes dérivés de T. gondii par les neurones restent à déterminer, ainsi que la contribution des différents stades parasitaires au contrôle de l'infection. L'utilisation de nouveaux parasites exprimant un antigène immunodominant uniquement au stade tachyzoite a permis de montrer que la reconnaissance par les LT CD8 d'antigènes issus des tachyzoites est suffisante pour une protection efficace contre l'encéphalite. La comparaison entre deux situations de toxoplasmose chronique conduisant ou non à une encéphalite et des mesures de présentation antigénique par des cultures des neurones primaires infectées par T. gondii suggèrent que la susceptibilité à l'encéphalite est liée à une présentation sous-optimale d'antigènes de tachyzoites par les neurones. Nous avons aussi décrit un modèle de souris qui permet une délétion conditionnelle de l'allèle du CMH I responsable de la résistance à l'encéphalite (H-2L?). L'absence de présentation par les neurones n'a pas d'impact ni sur la dissémination du parasite en phase aigüe ni sur l'infiltration de T CD8 dans les cerveaux infectés. Cependant, elle conduit à une forte augmentation de la charge parasitaire dans le cerveau. Pour conclure, nos données indiquent que la présentation d'antigènes issus des tachyzoites par le CMH I des neurones du SNC joue un rôle majeur dans l'équilibre entre développement de l'encéphalite et toxoplasmose latente. Ces travaux mettent en évidence des facteurs déterminants pour la reconnaissance et le contrôle du parasite neurotropique T. gondii par les LT CD8.In the Central Nervous System (CNS), Major Histocompatibility Complex class I (MHC I) molecules regulate synaptic plasticity and evidence suggests antigen-specific interactions between virus-infected neurons and CD8 T cells. Yet, little is known about the impact of neuronal MHC I presentation on the pathophysiology of infection by the neurotropic Toxoplasma gondii (T. gondii) parasite. Following acute dissemination as tachyzoites, T. gondii converts into bradyzoites that persist inside cysts within neurons of the CNS. In immunocompetent hosts, latent toxoplasmosis is associated with cognitive changes and neuropsychiatric disorders. Hosts with sub-optimal immune responses may develop a lethal T. gondii Encephalitis (TE), characterized by parasite replication, granuloma-like structures with massive immune cell influx and glial cell activation. CD8 T cells and MHC I are key determinants of TE resistance. Harnessing CD8 T cells in at-risk individuals may turn helpful in the future as we are currently lacking an effective pharmacological approach to eradicate bradyzoites. Yet the mechanisms and functional relevance of neuronal MHC I presentation of T. gondii remain unexplored, as well as which stage of the parasite contributes to efficient control of the infection. Using new T. gondii parasites with restricted expression of the immunodominant antigen at the tachyzoite stage, this work showed that CD8 T cell recognition of tachyzoite antigens at early stages of brain invasion is enough to protect from TE. Interestingly, by comparing situations of toxoplasmosis with varying TE severity and by pioneering antigen presentation assays with T. gondii-infected primary neurons, we revealed that TE susceptibility may be underlied by sub-optimal MHC I presentation of tachyzoites antigens by neurons. At last, we describe a mouse model that allows conditional deletion of a MHC I allele that is essential for TE resistance (H-2Ld). Lack of Ld presentation by neurons did not influence acute stage parasite dissemination and did not prevent T. gondii-specific CD8 T cells from accumulating in infected brains. However, it dramatically increased the chronic cyst burden. In conclusion, our data indicate that MHC I presentation of tachyzoite antigens by CNS neurons is a pivotal checkpoint in the switch between TE development and latent toxoplasmosis. This work provides critical insights on the mechanisms by which CD8 T cells recognize and control this prevalent neurotropic pathogen