Conflito social: um modelo experimental de estresse pós-traumático em camundongos

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2018.O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é um transtorno psiquiátrico desencadeado a partir da exposição a um evento traumático. Ocorre frequentemente em associação com outros transtornos psiquiátricos e seus sintomas causam redução da qualidade de vida, além de prejuízos sociais e econômicos. Embora este transtorno tenha sido amplamente estudado nas últimas décadas, muitos aspectos de sua neurobiologia ainda não foram esclarecidos, o que dificulta o desenvolvimento de novos fármacos e métodos de diagnóstico eficazes e especializados. Deste modo, faz-se necessário o desenvolvimento de modelos animais que se enquadrem nos critérios de validade vigentes e permitam estudar a neurobiologia do TEPT, bem como novos alvos terapêuticos. Atualmente, os modelos de estresse social têm sido amplamente utilizados para o estudo de transtornos psiquiátricos. Neste contexto, o paradigma de derrota social (DS) tem se destacado por ser um modelo naturalístico que se baseia em interações agonísticas entre roedores machos coespecíficos desencadeadas por disputa territorial. O objetivo deste trabalho foi otimizar um protocolo de DS para o estudo de TEPT que havia sido previamente estabelecido por nosso grupo de pesquisa. Para isso, camundongos C57BL/6 (intrusos) foram expostos a camundongos da linhagem Swiss (residentes) em suas caixas moradias por três ou cinco sessões de 3 h de duração, realizadas em dias consecutivos. Decorridas 24 h do término da última sessão, grupos independentes de animais intrusos foram avaliados no teste de partição (TP) ou no teste de interação social (TIS). Em um dos protocolos adotados os animais foram expostos ao protocolo de DS composto por três sessões e foram posteriormente avaliados no TIS 24 h e 10 dias após a última sessão com o objetivo de identificar e investigar diferenças nas respostas defensivas de subpopulações de animais vulneráveis e resilientes ao estresse. Em outro protocolo, os animais foram expostos a cinco sessões de DS e avaliados em uma bateria de testes comportamentais TIS, labirinto em cruz elevado (LCE) e teste de suspensão pela causa (TSC). Não foram observadas alterações nas respostas defensivas dos camundongos expostos ao protocolo de DS de três ou cinco sessões no TP. Quando avaliadas as respostas defensivas dos animais que haviam sido expostos ao protocolo de DS de 3 sessões no TIS, foi observado que os camundongos vulneráveis apresentaram uma tendência a explorar por menos tempo a zona de interação social do aparato, quando comparado ao grupo controle e resiliente. Também foi observada uma redução da distância total percorrida e do número de entradas na ZIS entre o teste eo reteste, sugerindo que houve habituação ao aparato. Já quando submetidos ao protocolo de DS de 5 sessões e avaliados no TIS, também foi observado que os camundongos derrotados apresentaram uma tendência a explorar por menos tempo a ZIS e a permanecer por mais tempo na zona dos cantos na presença do alvo social, parâmetros que indicam comportamento de esquiva social, sendo que não foi observado comportamento tipo-ansioso e tipo-depressivo, no LCE e no TSC, respectivamente. Em resumo, nossos resultados sugerem que foi estudada uma população composta predominantemente por animais que apresentavam um fenótipo de resiliência ao estresse, hipótese sustentada pelos resultados obtidos no TIS e pela ausência de alterações observadas no TP.Abstract : Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatry disorder triggered by the exposition to a traumatic event. It is frequently associated with comorbidities that result in a decrease in life quality besides social and economic losses. Thus, it is necessary the development of animal models that fit the validity criteria and allow the study of PTSD neurobiology, as well as new therapeutic targets. Nowadays, the social stress models have been largely utilized to study psychiatry disorders. In this context, the social defeat (SD) paradigm has become a naturalistic model that is based in agonistic interaction between co-specific male rodents, unleashed by territorial dispute. The goal of this study was to optimize a SD protocol previously established by our research group in order to study PTSD. C57BL/6 mice (intruder) were exposed to Swiss mice (resident) in the resident house for three or five 3 h sessions, performed in consecutive days. After 24 h of the last session independent groups of intruder animals were evaluated through the partition test (PT) or social interaction test (SIT). Aiming to identify and investigate the differences in defensive response of subpopulations of animals vulnerable or resilient to the stress, animals were evaluated in the SIT 24 h and 10 days after the last 3-days protocol session. In the 5-days protocol animals were evaluated in a behavioral test battery SIT, elevated plus maze (EPM) and tail suspension (TS). There were no alterations observed in the defensive response among the mice exposed to the 3-days and 5-days protocol in the PT. When the defensive responses of the animals exposed to the 3-days protocol were evaluated, we observed that the vulnerable mice presented a tendency to a lower exploration of the social interaction zone (SIZ), when compared to the control and resilient groups. It was also seen a reduction of the total distance traveled and in the number of entries in the SIZ between the test and retest session, indicating a habituation to the apparatus. When subject to the SD protocol of five sessions and evaluated in the SIT, the defeated mice presented a tendency to a lower exploration of the SIZ and to stay more in the corner zone, in the presence of the social target, parameters that indicate social avoidance behavior. However, it was not observed any anxiety-like or depression-like behavior, in the EPM and TS tests, respectively. In summary, our results suggest that the studied population was mostly composed by animals that present a resilient phenotype to the stress, and this hypothesis is sustained by the results obtained in the SIT and for the lack of changes in the PT