Particle engineering for high strength dry powder inhaler development

Ursprünglich wurde die Inhalationstherapie zur Behandlung von Lungenerkrankungen eingesetzt, um niedrige Arzneistoffkonzentrationen an den Wirkort zu transportieren. Durch die Entwicklung neuer Systeme, wie zum Beispiel Trockenpulverinhalatoren (DPIs), ist es heute möglich auch höhere Wirkstoffdosen in die Lunge zu transportieren, um lokale oder systemische therapeutische Effekte erreichen zu können. DPIs haben weiters den Vorteil, dass sie einfacher in der Handhabung und Verabreichung, und somit patientenfreundlicher sind. Ebenso beeinflussen sie positiv die Produktstabilität. Das verabreichte Pulver kann entweder aus dem Wirkstoff alleine oder aus einem Wirkstoff-Träger-System bestehen. Bei letzterem wird ein Trägerstoff verwendet, der mit feinen Arzneistoffpartikeln beladen wird. Bei diesen trägerbasierten Systemen müssen sich die feinen Wirkstoffpartikel (1-5 m) von den größeren Trägerpartikeln während des Inhalationsprozesses lösen, um in die Lunge zu gelangen. Somit müssen die Kräfte, die zwischen Wirkstoffpartikeln und Hilfsstoffpartikeln (Kohäsionskräfte) und zwischen Wirkstoffpartikeln untereinander (Adhäsionskräfte) wirken, überwunden werden. Nur so kann sichergestellt werden, dass der jeweilige Arzneistoffkandidat den Zielort erreicht. Die interpartikulären Kräfte und der Ablösungsprozess werden durch eine Reihe voneinander abhängiger Faktoren (i.e. Formulierung, Inhalator und Patient) bestimmt. Aus formulierungstechnischer Sicht ist das komplexe Zusammenspiel zwischen den Eigenschaften des Wirkstoffs und des Trägers, sowie deren Prozessierbarkeit entscheidend für die Leistung und Qualität des Endprodukts. Oft fehlt jedoch in dieser Hinsicht das vollständige Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss von Partikeleigenschaften, unter Berücksichtigung der jeweiligen Herstellungstechnologie, auf die nachgelagerte Verarbeitung sowie deren Lungengängigkeit zu untersuchen. Dazu wurde ein Kapsel-Inhalator mit einer trägerbasierten Formulierung bestehend aus Mannitol oder Lactose und dem Modellwirkstoff Salbutamol-Suphat verwendet. Amorphe und kristalline Partikel des Wirkstoffes wurden hergestellt, ihre Eigenschaften, die Downstream-Verarbeitbarkeit und die Aerosolisierungsleistung bei hoher und niedriger Wirkstoffbeladung über einen vorgegebenen Zeitraum getestet. Abschließend wurden Laktosepartikel mit maßgeschneiderten Festkörper-, Mikromeritik- und Oberflächeneigenschaften hergestellt und der Beitrag der Trägereigenschaften zur Misch- und Aerosolisierungsleistung untersucht.Initially, inhalation therapies were used to treat pulmonary diseases using low therapeutic doses. In the past decade, due to the emergence of novel inhaler technologies allowing the delivery of higher drug doses to or through the lung, oral inhalation has gained increased attention. Dry powder inhalers (DPIs) are preferable for the delivery of higher payloads of drugs to the lung and have been proved advantageous for patients because they are easy in handling and administration. Moreover, they affect product stability in a positive way. The administered powder can consist either of the drug alone or of a drug carrier blended system, which comprises a functional excipient that carries fine particles. In carrier blended systems, fine drug particles (1-5 m) must detach from the larger excipient particles in order to reach the lung. As such, the forces between drug-excipient particles (cohesive forces) and between drug-drug particles (adhesive forces) have to be overcome, to ensure that the drug will reach the target site. These interactions are strongly controlled by a series of inter-dependent factors related to formulation, device and patient. From a formulation perspective, the interplay between active pharmaceutical ingredient (API) and carrier particle properties and their downstream processability plays a crucial role in the final product performance and quality. However, in this regard there is a lack of complete understanding of the underlying processes. This study aimed at investigating, how particle properties, inherited from particle engineering, affect downstream processability and aerodynamic performance. To this end, a capsule-based DPI device was used. Studies were carried out with a formulation based on salbutamol sulphate and excipient particles including lactose and mannitol. To understand the link between API technological performance and various formulation strategies that might confer an advantage in terms of biological action in the lung, amorphous and crystalline drug particles were produced. Subsequently, their properties, downstream processability and aerosolisation performance were tested at low and high payloads over time. Finally, lactose particles with tailored solid-state, micromeritics, and surface properties were produced and the contribution of carrier properties on blending and aerosolisation performance was examined.Joana Filipa Fernandes Teixeira PintoZusammenfassungen in Deutsch und EnglischKarl-Franzens-Universität Graz, Dissertation, 2019OeBB(VLID)341738