DELEZIONI IN 16p13.2 COINVOLGENTI TOTALMENTE O PARZIALMENTE IL GENE CREBBP IN PAZIENTI CON SINDROME DI RUBINSTEIN-TAYBI

La sindrome di Rubinstein Taybi (RSTS, OMIM 180849, 613684) \ue8 una patologia malformativa rara a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da ritardo di crescita, tipici dismorfismi e anomalie scheletriche. Microdelezioni o mutazioni puntiformi del gene CREBBP in 16p13.3 (55% dei casi) o del suo omologo EP300 in 22q13 (3%) sono alla base della sindrome. Nel nostro laboratorio sono stati raccolti >190 campioni RSTS processati mediante FISH, DHPLC, sequenziamento diretto e MLPA per i geni CREBBP ed EP300. Qui presentiamo 10 delezioni in 16p13.2 che coinvolgono interamente (4) o parzialmente (6) il gene CREBBP, identificate mediante approccio combinato di FISH e MLPA e ne raffrontiamo i motivi genomici rispetto alle 6 delezioni che abbiamo precedentemente descritto. In dettaglio la FISH ha permesso l\u2019identificazione di 3 delezioni dell\u2019intero gene che includono anche regioni fiancheggianti, di una delezione con un punto di rottura interno al gene e l\u2019altro in una regione contigua e di una delezione parziale ma coinvolgente quasi tutto il gene (esoni 1-26). L\u2019analisi MLPA ha evidenziato altre 5 delezioni intrageniche che determinano la perdita di un numero di esoni variabile tra 1 e 13. Tutte le delezioni, confermate mediante aCGH 244K, risultano diverse tra loro per estensione (15Kb-1,35Mb) e confini. La presentazione clinica dei pazienti non si discosta significativamente da quella di casi con mutazioni puntiformi inattivanti. Confrontando il mappaggio dei punti di rottura delle 10 delezioni rispetto alle 6 gi\ue0 riportate si conferma l\u2019eterogeneit\ue0 di estensione e di confini. Inoltre la regione genomica centrata sull\u2019introne 1, particolarmente ricca di sequenze ripetute come SINES (Alu, MIR), LINES, LTR, aggrega il 30% dei punti di rottura riconfermandoci come gi\ue0 da noi segnalato come quella pi\uf9 prona alla rottura. Da questi dati emerge che il contributo delle delezioni alle mutazioni di CREBBP \ue8 rilevante (16 delezioni su 80 casi CREBBP-positivi, pari al 20%), il che implica che la ricerca di delezioni, ottimizzata dalla tecnica MLPA, \ue8 imprescindibile nella diagnostica di RSTS