DIAGNOSTICA MOLECOLARE E COUNSELING DELLO PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: DIFETTI GENETICI DI GNAS AD EREDITÀ AUTOSOMICA DOMINANTE

Lo Pseudoipoparatiroidismo (PHP) è la prima sindrome da resistenza ormonale descritta, e oggi questo termine descrive un gruppo eterogeneo di rare malattie metaboliche, tutte caratterizzate dalla resistenza d’organo all’azione dell’ormone paratiroideo (PTH). I due principali sottotipi di PHP, tipo Ia e Ib (PHP-Ia, PHP-Ib), sono causati da alterazioni molecolari all’interno o a monte del locus GNAS. In particolare, circa il 70% dei pazienti PHP-Ia, che sono affetti da Osteodistrofia Ereditaria di Albright (AHO) associata a resistenza a diversi ormoni (PTH/TSH/GHRH/gonadotropine), hanno mutazioni inattivanti sull’allele materno degli esoni 1-13 di GNAS (il gene che codifica la Gsα, cioè la subunità alpha stimolatoria della proteina G eterotrimerica, un elemento chiave della via di trasduzione del segnale del cAMP). Le stesse mutazioni, quando ereditate dal padre, causano lo pseudo-PHP (PPHP), caratterizzato da AHO in assenza di anomalie endocrine. Inoltre, circa il 60% dei pazienti PHP-Ib, che classicamente hanno una resistenza ormonale limitata al PTH e al TSH senza segni di AHO, è affetto da difetti di metilazione di GNAS (sporadici o su base genetica). Durante l'ultimo decennio, i dati ottenuti su queste malattie complesse hanno messo in dubbio l’attuale classificazione delle malattie associate a GNAS. In particolare, in un sottogruppo di pazienti con PHP e livelli variabili di AHO, sono stati rilevati difetti epigenetici di GNAS simili a quelli trovati classicamente in pazienti PHP-Ib, suggerendo una sovrapposizione molecolare tra PHP-Ia e Ib. Nonostante i progressi nello studio dei meccanismi molecolari alla base dello PHP, il 30-40% dei pazienti rimane ancora senza una diagnosi molecolare e non è chiaro se i difetti dell’imprinting considerati fino ad oggi come "sporadici" sono in realtà secondari a difetti genetici